Observações: Deve ser documentada a aplicação dos critérios diagnósticos e descrita nos artigos científicos para futura avaliação. A disfunção tireoidiana como causa de hiperandrogenismo não é significativa, porém dada a conveniência de rastear distúrbios funcionais da glândula pode-se dosar o TSH e a T4 livre. A dosagem de FSH e E2 é conveniente para afastar o hipogonadismo hiper ou hipogonadotrópico. A dosagem de PRL é necessária para comprovar e tratar uma hiperprolactinemia, apesar de muitas pacientes com SOP poderem apresentar níveis ao redor do limite superior da normalidade. É conveniente investigar a presença de resistência à insulina, sobretudo para orientar o tratamento adequado.

Ovários policísticos
Na ausência dos outros dois critérios, ou seja, perturbações menstruais e hiperandrogenismo, os ovários policísticos devem ser considerados como um sinal e não uma doença(20).

Exclusão de doenças
É fundamental excluir distúrbios relacionados (hiperplasia supra-renal congênita, tumores secretantes de andrógenos, síndrome de Cushing), inclusive a hiperprolactinemia, apesar de muitas pacientes hiperandrogênicas serem portadoras de níveis sangüíneos de PRL ao redor do limite superior da normalidade. Também é conveniente investigar a presença de resistência à insulina, sobretudo para orientar o tratamento adequado.

Hiperinsulinemia
Nesse caso, o tratamento apropriado é reduzir os níveis circulantes de insulina. Esse objetivo pode ser alcançado pela redução do peso, se houver excesso, e administração de metformina ou seus análogos.

O tratamento com metformina

Dose
Varia entre 500 e 2.550 mg/dia de metformina. A dose diária acima de 850 mg deve ser fracionada em duas ou três vezes. Idealmente, o tratamento deve ser prolongado indefinidamente porque a hiperinsulinemia é uma das âncoras da síndrome metabólica e acarreta maior risco de doença cardiovascular.

Efeito sobre o ciclo menstrual
As menstruações tendem a normalizar com as ovulações. A medicação aumenta o índice de gravidez espontânea ou induzida por clomifeno ou gonadotropinas.

Efeito sobre a gravidez
Metformina é um medicamento pertencente à categoria B, na qual estão incluídos os medicamentos que não aumentam a ocorrência de anomalias conceptivas acima do que é esperado em diabéticos. A eliminação pelo leite materno (0,28% da dose materna de 1500 mg/dia) está abaixo do limiar de 10%, preocupante em termos de aleitamento. Não há referência de eventos adversos neonatais(7).

O medicamento reduz de 73% para 10% o índice de perdas conceptivas no primeiro trimestre da gravidez. Uma das razões da redução do índice de perdas é a diminuição da hipofibrinólise e hiperatividade do inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1).

Eventos adversos
Geralmente se traduzem por diarréia, náuseas e desconforto abdominal. A acidose láctica, que pode levar ao choque circulatório, é muito rara quando se respeita o limite máximo da dose (2.250 mg/dia). A mortalidade da acidose lática é de 50% e pode ocorrer em 5:100.000(7).

Critérios de exclusão do tratamento com metformina
Doença hepática, história de hepatite por metformina (idiossincrasia), insuficiência cardíaca ou respiratória, alcoolismo e doença renal com creatina >1,4 (Tabela 2).

Fisiopatologia da hiperinsulinemia

Resistência à insulina
É um estado metabólico caracterizado pela maior necessidade de insulina para obter uma resposta normal. A resistência à insulina determina maior secreção de insulina pelas células beta do pâncreas para manter uma hiperinsulinemia compensadora(3). Enquanto a hiperinsulinemia for capaz de vencer a resistência à insulina, a glicemia permanece normal. Se houver esgotamento das células beta se instala a insuficiência insulínica, responsável pela intolerância à glicose e diabetes mellitus tipo 2, o qual é apanágio da hiperinsulinemia associada à insuficiência das células beta.

Síndrome X
Além do diabetes tipo II, outras anormalidades podem estar associadas com a resistência à insulina, o conjunto sendo conhecido como síndrome X(16). Atualmente, essa síndrome compreende resistência à insulina, hiperinsulinemia, dislipidemia (hipertrigliceridemia e diminuição do HDL-colesterol), aumento dos níveis plasmáticos de PAI-1, ácido úrico e fibrinogênio e se acompanha de alto risco de doença cardiovascular.

Associação com hiperandrogenismo
A concomitância de hiperandrogenismo e diabetes mellitus já foi descrita em 1921, por Achard e Thiers(1). A comunidade médica somente foi alertada dessa associação em 1976, por Kahn et al.(9), que relataram a associação entre resistência à insulina, devido a defeito no receptor insulínico (Rins) e Acanthosis nigricans na sua etiopatogenia. A resposta excessiva da insulina à sobrecarga oral de glicose ocorre tanto em mulheres magras como obesas portadoras de SOP, que constituem cerca de 60% a 70% dos casos. As obesas com SOP têm níveis reativos de insulina superiores às obesas sem SOP, que comumente têm resistência à insulina. Um fato interessante é que a presença de resistência à insulina nem sempre é encontrada em pacientes magras, atribuindo-se o fato às diferenças étnicas, genéticas, nutricionais ou relativas ao estilo de vida(3). Um estudo apurou a presença de intolerância à glicose em 31,1% e diabetes tipo 2 em 7,5% em pacientes com SOP, contra 14% e 0% nos controles(10). Portanto, as pacientes com SOP são de alto risco para intolerância à glicose ou diabetes mellitus tipo 2. Quanto maior o grau de resistência à insulina nas pacientes com SOP, menor parece ser a probabilidade de ovulação espontânea e mais acentuada a perturbação menstrual(5).

Diagnóstico da resistência à insulina
Pode ser realizado pela dosagem de insulina basal ou durante um teste de tolerância à sobrecarga oral de glicose (OGTT), GTT endovenoso, mas o padrão-ouro para o diagnóstico é o clampe hiperinsulinêmico euglicêmico(4). É importante lembrar que o OGTT é influenciado pela hora do dia, inatividade física, ingestão prévia de carboidratos ou álcool, e tempo de jejum. Mais recentemente foram descritos dois métodos mais simples para determinar a sensibilidade à insulina: HOMA (homeostatic model assessment) e QUICKI (quantitative insulin-sensitivity check index)(13,14).

O clampe hiperinsulinêmico euglicêmico mede a quantidade de glicose necessária para compensar um aumento da insulinemia sem causar hipoglicemia. A insulina é infundida por via venosa na dose de 0,06 U/kg peso/min. Para manter a glicemia entre 5 e 5,5 mmol/L é infundida glicose a 20%. A infusão de glicose é ditada pela determinação da glicemia a cada 5 minutos. A quantidade de glicose infundida por minuto nos últimos 30 min é a medida da sensibilidade à insulina. Se houver necessidade de infundir >7,4 mg/min, a paciente é sensível à insulina; se <4,1 mg/min, é resistente à insulina. Quantidades entre 4,1 e 7,4 mg/min podem indicar intolerância à glicose, estado inicial de resistência à insulina.

O índice HOMA fundamenta-se na insulinemia e glicemia de jejum, sendo calculada pela fórmula:

RI HOMA = GxI/22,5

sendo G = glicemia de jejum (mmol/L); I = insulinemia de jejum (UI/L); 22,5 = constante. Há resistência à insulina quando RI HOMA > 4,5, com excelente correlação com o clampe hiperglicêmico euglicêmico(13).
O índice G/I é calculado pela fórmula:

G/I = glicemia de jejum/ insulinemia de jejum

Pode ser útil para rasteio de resistência à insulina em pacientes brancas obesas, mas não em magras, com SOP. Um índice G/I < 4,5 prediz resistência à insulina com sensibilidade de 95%, especificidade de 84%, valor preditivo positivo de 87% e valor preditivo negativo de 94%(19).
Um índice baseado na circunferência abdominal e insulina de jejum parece predizer a sensibilidade à insulina determinada pelo clampe hiperinsulinêmico euglicêmico em pacientes com SOP com bastante acuracidade. Como deriva de uma população de pacientes com índices de massa corporal entre 17,6 e 37,4 kg/m2, o modelo pode ser aplicado para pacientes magras e obesas(15).

O grau de complexidade do teste a ser empregado para estabelecer a sensibilidade à insulina depende do objetivo do observador. No caso de pesquisa, é preferível o clampe hiperglicêmico euglicêmico. Para o clínico, bastam a insulina de jejum, OGTT com dosagem simultânea de insulina e os índices HOMA ou circunferência abdominal/insulina de jejum.

Patogenia da resistência à insulina

Basicamente, a hiperinsulinemia é devido à resistência à insulina causada por um defeito após a ligação do hormônio a seu receptor. A hiperinsulinemia acentua o efeito do hormônio sobre o sistema hipotálamo-hipófiso-ovariano. Esse efeito é demonstrado in vitro e in vivo em tecidos humanos e animais sem haver diferenças notáveis entre ambos.

Diminuição de atividade da serino-cinase ou tirosino-cinase
Em nível molecular, a resistência à insulina na SOP pode ser devido a vários defeitos, mas principalmente a transdução defeituosa do sinal originado depois da ligação da insulina à porção extracelular do receptor, ativando a tirosinocinase da porção intracelular determinando a autofosforilação. Esse processo estimula a tirosinocinase no sentido de ativar proteínas intracelulares da família dos substratos do RIns (IRSs)(17,21). No caso da SOP, parece ocorrer a autofosforilação excessiva da serina do receptor, com elevação acentuada da subunidade fosfoserina que diminui a atividade cinase nos IRSs. Como a fosforilação da serina modula a atividade da enzima P450c17 que regula a biossíntese esteroidiana sexual, um único defeito genético comprometendo a serino-cinase, poderia ser a causa comum da resistência à insulina e produção excessiva de andrógenos(15).

O fato de que apenas 50% das pacientes com SOP com hiperinsulinemia apresentam aumento da fosfoserina do Rins informa que existem outros defeitos de transdução que produzem resistência à insulina, por exemplo, menor grau de autofosforilação da subunidade tirosina do Rins ovarianos(2).

Desaceleração dos processos metabólicos estimulados pela insulina
Os IRSs ativados ligam e ativam outras proteínas, amplificando e diversificando o sinal gerado pelo acoplamento da insulina ao receptor, permitindo que o hormônio estimule a captação de glicose e aminoácidos, síntese de glicogênio, lipogênese e mitogênese. Na resistência à insulina da SOP existe desaceleração da maioria desses processos (a mitogênese não está comprometida), fato que estimula a secreção em excesso de insulina pelas células beta, necessário para normalizar a função insulínica. Como a ligação da insulina ao receptor depende parcialmente do ambiente hormonal e metabólico, resultam diferenças entre resultados de estudos em função do índice de massa corporal, nível de insulina e sensibilidade à insulina(15).

Figura 1 – Receptor de insulina, vias de sinalização do transporte de glicose e mecanismo hipotético de estimulação da esteroidogênese (Poretsky).

Razões do hiperandrogenismo
O principal problema na SOP é explicar por que os ovários de mulheres com resistência à insulina retêm a sensibilidade à insulina e, portanto, respondem proporcionalmente em nível circulante de insulina. A via receptores de IGF-1 foi descartada porque a insulina somente se liga a esses receptores em níveis de hiperinsulinemia nunca alcançados na SOP. Na verdade, os defeitos de transdução não existem em todos os tecidos e a mediação da ação da insulina apresenta diferenças entre os tecidos. A Figura 1 representa a principal via de propagação do sinal insulínico após o acoplamento da insulina ao receptor. Primeiro é ativada a insulino-cinase. A seguir, são fosforiladas IRS-1 e IRS-2 e ativada a PI-cinase e translocados os transportadores GLUT da glicose para a membrana celular, estimulando a captação da glicose. Um sistema de sinalização alternativo pode envolver a geração de inositolglicano na membrana celular após o acoplamento da insulina ao receptor. O sistema de sinalização inositolglicano pode mediar a modulação das enzimas da esteroidogênese pela insulina(15).

A explicação da resposta dos ovários à insulina pode ser encontrada no aumento da produção de andrógenos. Com efeito, a hiperinsulinemia pode aumentar essa produção pela estimulação direta dos ovários através de outra via intermediária ou, indiretamente, pela estimulação da secreção de LH; inibição da produção de duas globulinas, a IGFBP e a SHBG; e, finalmente, pela estimulação da secreção androgênica das supra-renais.

A diminuição da produção da SHBG que traduz a ação hepática da insulina é útil para rastear os indivíduos com hiperinsulinemia(11). A diminuição da hiperinsulinemia determina aumento da SHBG e, conseqüentemente, diminuição dos efeitos clínicos do hiperandrogenismo, porque as concentrações de testosterona livre diminuem.

A estimulação direta dos ovários é feita principalmente pelas células tecais em que a insulina atua como co-gonadotropina na esteroidogênese, estimulando a proliferação celular e a produção de andrógenos. Ao mesmo tempo, com o FSH estimula os receptores do LH(3). In vivo, a infusão de insulina apresenta resultados discordantes, a razão sendo provavelmente o tempo de estudo, insuficiente para detectar o efeito real. Os estudos diminuindo a produção de insulina pela metformina e troglitazona são mais convincentes e mostra a diminuição dos andrógenos circulantes. A insulina e o LH parecem ser co-responsáveis pela formação de cistos foliculares. Nesse sentido, a diminuição da apoptose das células foliculares que reduz a atresia folicular, parece exercer um papel relevante. Na SOP, os níveis circulantes de insulina estão positivamente relacionados com o volume ovariano, observando-se que após a estimulação gonadotrópica o volume ovariano das pacientes com hiperinsulinemia é maior do que das pacientes com normoinsulinemia(6,12).

A insulina atua diretamente no cérebro e na hipófise, podendo estimular a produção de LH basal e estimulada pelo LH. O mesmo acontece nas supra-renais onde estimula as enzimas P450c17, 3-beta-HSD e 17beta-HSD, e inibe a 17,20-liase. A conseqüência desses eventos é a hiperandrogenemia.

A metformina pode atuar, independentemente do peso, em todos os níveis acima referidos (Tabela 3).