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Efeitos colaterais e segurança das estatinas isoladamente ou em combinação com outros medicamentos
Safety and adverse events of statins
Marcelo Chiara Bertolami
André Arpad Faludi
Seção Médica de Dislipidemias do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo.

Unitermos: segurança, efeitos colaterais, estatinas.
Unterms: safety, adverse events, statins.

Sumário
De acordo com a análise da literatura publicada após a retirada da cerivastatina do mercado, as estatinas têm perfil relativamente seguro, uma vez que miopatia grave e rabdomiólise são eventos raros para outras estatinas que não a cerivastatina. Entretanto, diferenças quantitativas e/ou qualitativas entre as estatinas em termos de indução de reações adversas podem ser observadas quando terapia concomitante, doenças associadas e farmacogenômica são consideradas. Grandes estudos clínicos randomizados de longo prazo fornecem relevantes evidências sobre o perfil de segurança dos medicamentos, entretanto, podem não ser suficientes para permitir a identificação de paraefeitos incomuns (em geral, aqueles que ocorrem com freqüência de 1/10.000). Assim, o acompanhamento pós-lançamento deve ser mantido para bom conhecimento do perfil de reações adversas de um medicamento. As estatinas são os medicamentos hipolipemiantes que exibem a melhor relação risco/benefício, garantindo seu uso a longo prazo para pacientes, nos quais a suspensão do tratamento pode levar a efeitos deletérios(44).

Numeração de páginas na revista impressa: 12 à 16

Resumo

De acordo com a análise da literatura publicada após a retirada da cerivastatina do mercado, as estatinas têm perfil relativamente seguro, uma vez que miopatia grave e rabdomiólise são eventos raros para outras estatinas que não a cerivastatina. Entretanto, diferenças quantitativas e/ou qualitativas entre as estatinas em termos de indução de reações adversas podem ser observadas quando terapia concomitante, doenças associadas e farmacogenômica são consideradas. Grandes estudos clínicos randomizados de longo prazo fornecem relevantes evidências sobre o perfil de segurança dos medicamentos, entretanto, podem não ser suficientes para permitir a identificação de paraefeitos incomuns (em geral, aqueles que ocorrem com freqüência de 1/10.000). Assim, o acompanhamento pós-lançamento deve ser mantido para bom conhecimento do perfil de reações adversas de um medicamento. As estatinas são os medicamentos hipolipemiantes que exibem a melhor relação risco/benefício, garantindo seu uso a longo prazo para pacientes, nos quais a suspensão do tratamento pode levar a efeitos deletérios(44).

Introdução

Quando uma estratégia baseada em terapia farmacológica a longo prazo é considerada para o controle de fatores de risco cardiovasculares como a hipercolesterolemia, deve-se realizar avaliação da relação risco/benefício dos medicamentos ou classe de medicamentos que podem ser utilizados. Nesse sentido, vários grandes estudos clínicos forneceram evidências conclusivas de que as estatinas diminuem morbidade e mortalidade em pacientes com e sem doença cardiovascular(1-6). Esses estudos afastaram dúvidas sobre a segurança e tolerabilidade das estatinas. De modo geral, os efeitos adversos comuns associados à terapia com estatinas são relativamente discretos e freqüentemente transitórios (sintomas gastrointestinais como obstipação, flatulência, dispepsia e desconforto gastrointestinal generalizado; cefaléia e erupção cutânea)(7-8). Entretanto, efeitos adversos raros, mas clinicamente relevantes, podem incluir a toxicidade para o fígado e para os músculos(9).

A segurança desses medicamentos passou a ser questionada desde a retirada de um dos membros da classe, a cerivastatina, em agosto de 2001. No entanto, a relação entre vidas salvas e perdidas entre pacientes tratados com estatinas nos últimos dez anos pode ser estimada em aproximadamente 104-105:1, indubitavelmente justificando o seu uso clínico em longo prazo, em número cada vez maior de pacientes. De fato, com base nas evidências de estudos clínicos, o Terceiro Relatório do Painel de Experts sobre Detecção, Avaliação e Tratamento do Colesterol (III Painel de Tratamento de Adultos), o uso de agentes hipolipemiantes foi estendido para maior número de pacientes de alto risco, sendo que se prevê que o número de pessoas que tomam estatinas nos Estados Unidos deve aumentar de 13 milhões para 36 milhões(10). Ao mesmo tempo, pacientes de alto risco que se beneficiarão da terapia com estatinas são também os que mais provavelmente necessitarão do uso de múltiplos medicamentos, fazendo com que o potencial de interação com outros medicamentos apareça como ponto relevante na discussão da determinação do perfil de segurança das estatinas.

As estatinas depois da cerivastatina

A recente retirada da cerivastatina do mercado por causa da inesperada alta freqüência de eventos adversos raros, como a miopatia e a rabdomiólise, trouxe preocupação sobre a segurança das estatinas. Em relação aos outros membros dessa classe, o uso da cerivastatina se associou a maior incidência de rabdomiólise, incluindo mortes, especialmente na maior dose recomendada (0,8 mg/dia) ou quando tomada em combinação com genfibrozil(11,12). Entretanto, a miopatia e a rabdomiólise foram descritas com o uso de todas as estatinas do mercado, com exceção da fluvastatina(12). Revisão de Omar e Wilson(13) de todos os casos registrados de rabdomiólise associados às vastatinas, entre 1997 e 2000 pela US Food and Drug Administration, apresenta 871 casos de rabdomiólise, 38 dos quais foram seguidos de morte. É muito difícil a obtenção de dados comparativos conclusivos para diferentes estatinas, por causa das diferenças na freqüência de prescrição e das doses empregadas na prática clínica. Nos grandes estudos randomizados, a incidência de abandono do tratamento por qualquer efeito adverso entre os pacientes sorteados para o uso de estatinas foi menor que 2% e equivalente a dos que usaram placebo, o que sugere que essa classe de fármacos está associada a boa aderência e tolerabilidade. De acordo com o Prospective Pravastatin Pooling Project(14), que analisou dados de três grandes estudos clínicos com a pravastatina, o tratamento foi suspenso em apenas três pacientes que usavam o medicamento ativo, contra sete que usavam placebo, por causa de aumento das concentrações de creatino-fosfoquinase (CPK) e nenhum caso de rabdomiólise foi registrado. Além disso, os resultados dos estudos HPS(6), LIPS(15) e ASCOT(16) salientam os benefícios da terapia com estatina, encorajando seu uso em grande gama de pacientes com níveis variados de risco para eventos cardiovasculares e independentemente dos níveis basais de colesterolemia. Todavia, melhor conhecimento dos mecanismos responsáveis pelos efeitos tóxicos das estatinas, paralelamente a fatores que podem exacerbá-los (tais como doenças concomitantes e/ou interações com outros fármacos) vai auxiliar na melhora da relação risco/benefício desses medicamentos.

Toxicidade hepática, miopatia e rabdomiólise

Sem dúvida, os mais importantes efeitos adversos descritos com o uso das estatinas são a elevação assintomática das enzimas hepáticas e a miopatia. A pesquisa inicial pós-lançamento de várias estatinas revelou incidência de aumento das enzimas hepáticas [transaminases oxaloacética (TGO) e glutâmico pirúvica (TGP)] maior que três vezes o limite superior da normalidade de até 1%. Isto parece ter relação com a dose, ser similar entre as estatinas e não significativamente diferente do uso do placebo(8,17,18). Além disso, a maior parte das anormalidades hepáticas ocorrem até os três primeiros meses de terapia e requerem monitorização. Nesse sentido, a TGP é mais sensível. No estudo HPS, que envolveu 20.536 pacientes entre 40 e 80 anos, a elevação da TGP ocorreu em 75 e 62 pacientes que receberam sinvastatina e placebo, respectivamente(6). No estudo LIPS(15), 1,2% dos pacientes que fizeram uso da fluvastatina e 0,4% no grupo placebo apresentaram elevações persistentes das enzimas hepáticas. Essas elevações podem ser não relacionadas a conseqüências hepatotóxicas e são, freqüentemente, autolimitadas, sendo que na metade dos pacientes apresentam resolução espontânea, enquanto a outra metade é resolvida com a redução da dose(19). Assim, o termo “transaminite” tem sido empregado para representar o aumento das enzimas hepáticas, sem conseqüências hepatotóxicas. Assim, o potencial de redução da LDL, devido ao afeito na estrutura da membrana celular, ao invés da dose por si, pode influenciar na elevação das enzimas hepáticas, resultando em “transaminite” e não necessariamente em hepatite(20,21).

A incidência de miopatia é baixa (menos de 0,1%) em pacientes que tomam estatinas sem a administração concomitante de medicamentos que aumentam (ou que por si só induzem) o risco de miopatia(22). O uso de qualquer medicamento hipolipemiante está associado com maior risco de miopatia, o que é mais evidente com os fibratos. Dados da prática geral do Reino Unido mostraram que pacientes em uso de estatinas tiveram risco relativo de miopatia de 7,6 em comparação com a população geral, enquanto os que tomavam fibratos tinham risco relativo de 43,3(23). A miopatia é um diagnóstico clínico de aumento da CPK de mais de dez vezes o limite superior da normalidade e é caracterizada por intensa mialgia associada a fadiga. É possível a elevação assintomática da enzima muscular, bem como da mialgia não acompanhada de aumento enzimático. Os sintomas podem progredir para a rabdomiólise se os pacientes continuarem a tomar o medicamento(8). A rabdomiólise é uma síndrome reversível, mas, se não for tratada, pode ser fatal. Ela pode resultar de vasta gama de doenças e desordens(24), que podem coexistir em pacientes que tomam estatinas. Entre as causas mais freqüentes estão abuso do álcool, injúria muscular, convulsões, drogas ilícitas ou prescritas, doenças hereditárias ou metabólicas e infecções(22). O risco de miopatia pode, também, ser maior nos idosos(25). No estudo HPS, o primeiro grande estudo clínico com pacientes entre 40 e 80 anos, níveis potencialmente tóxicos de CPK foram observados em nove pacientes que tomavam sinvastatina em oposição a cinco entre aqueles que usavam placebo. No estudo LIPS, não ocorreram casos de aumento da CPK ³10 vezes o limite superior da normalidade e nenhum caso de rabdomiólise foi registrado em pacientes que usaram a fluvastatina(15).

Em geral, a incidência de miopatia e sua possível progressão para rabdomiólise aumenta com o uso concomitante de outros medicamentos, que podem, por si só, ser tóxicos para os miócitos ou produzir aumento da concentração plasmática das estatinas(26,27). Entretanto, a probabilidade de efeitos adversos com as estatinas parece estar relacionada ao grau em que tecidos não hepáticos são expostos a elas. Como as estatinas são inibidores muito seletivos da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima-A redutase (HMGCoA-R), elas não têm tendência a interferir com outros medicamentos em nível farmacodinâmico. Assim, o perfil farmacocinético específico de cada estatina pode afetar a segurança relativa de diferentes agentes, bem como interações medicamento/medicamento. No entanto, como todas as estatinas podem induzir a miopatia, a inibição da síntese de colesterol ou de outros produtos da via dos isoprenóides tem sido relacionada a esse problema(28).



Considerações sobre farmacocinética

Em geral, a monoterapia com uma estatina é bem tolerada e tem baixa freqüência de eventos adversos. No entanto, algumas diferenças emergiram na segurança entre os medicamentos dessa categoria. Entre os cinco inibidores da (HMGCoA-R) disponíveis (lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina e atorvastatina) há diferenças metabólicas, estritamente relacionadas às respectivas propriedades físico-químicas, as quais podem traduzir-se em diferenças na segurança a longo prazo. As estatinas exibem diferenças nas meias-vidas, exposições sistêmicas, concentrações máximas, biodisponibilidade, ligação às proteínas, vias metabólicas, presença de metabólitos ativos e vias de excreção(29,30).

Após administração oral, a absorção das estatinas, particularmente da atorvastatina, lovastatina e pravastatina, é limitada pelo metabolismo e/ou por alteração do transporte na parede intestinal(31,32). Com exceção da pravastatina, todas as estatinas são altamente ligadas às proteínas plasmáticas. Entretanto, como elas são grandemente extraídas pelo fígado, interações de desligamento desses medicamentos têm relevância limitada. Todas as estatinas, exceto a pravastatina, são lipofílicas, requerendo metabolismo em compostos mais hidrofílicos para excreção. Enquanto a pravastatina é transformada enzimaticamente no citosol hepático, as outras estatinas passam por extenso metabolismo microssomal pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP). Neste sistema, a isoenzima CYP3A4 é a maior responsável pelo metabolismo da lovastatina, atorvastatina e sinvastatina, enquanto a CYP2C9 é a maior enzima que metaboliza a fluvastatina(29). A co-administração de agentes que interferem com o metabolismo das estatinas em nível dos citocromos (por exemplo, antagonistas dos canais lentos de cálcio, antifúngicos, antibióticos macrolídeos, ciclosporina, inibidores de protease) pode afetar significativamente as concentrações plasmáticas e conseqüentemente, o potencial tóxico das estatinas (Tabela 1).

Para a fluvastatina e a atorvastatina, a excreção urinária contribui, em pequena extensão, para a eliminação do medicamento; assim suas concentrações plasmáticas não são significativamente afetadas por alterações da função renal(29). Já para a pravastatina, sua maior via de eliminação é a urinária, podendo sofrer acúmulo em portadores de insuficiência renal.

No geral, o perfil farmacocinético típico de cada estatina constitui o racional para a escolha específica de uma delas, em relação ao estado de doença do paciente, com intuito de minimizar reações adversas relacionadas às doses desses medicamentos. Além disso, as propriedades farmacocinéticas de cada estatina podem influir nas suas interações com outros medicamentos.

Novas estatinas

As estatinas são medicamentos que, pela sua capacidade de modificar o perfil lipídico, possibilitaram verdadeira revolução no tratamento das dislipidemias. Acredita-se que por muitos anos, ainda, serão a classe de medicamentos mais utilizados com essa finalidade. Assim, novos componentes dessa classe estão sendo intensamente pesquisados e serão lançados no mercado a curto e a longo prazos. Entretanto, após o problema verificado com a cerivastatina, que culminou com sua retirada do comércio, os órgãos reguladores têm sido mais cautelosos na aprovação de novos fármacos. Recentemente foi lançada no mercado mundial a rosuvastatina, que já conta com cerca de quatro e meio milhões de pessoas tratadas em todo o mundo. Este medicamento apresenta potência maior do que todas as estatinas atualmente disponíveis, entretanto, com perfil de segurança comparável ao das outras, além de baixo potencial de interação com medicamentos de uso freqüente. Outro medicamento que recentemente foi lançado no Japão é a pitavastatina, que também apresenta perfil de eficácia superior ao das outras estatinas, com aspectos de segurança ainda sendo avaliados em países Ocidentais.

Segurança das estatinas em terapias múltiplas

As pessoas que se beneficiam do uso de estatinas também incluem indivíduos que têm alto risco para interações medicamentosas, por causa de sua necessidade de empregar múltiplos fármacos. De particular interesse é o potencial de interação com outros medicamentos hipolipemiantes como os fibratos e a niacina, que são usados em combinação com as estatinas em pacientes com hiperlipidemia mista, bem como com agentes imunossupressores, em pacientes após transplante(33).

A indução ou inibição das isoenzimas CYP (principalmente CYP 3A4) é a principal causa das interações medicamentosas com a combinação com a terapia com estatinas. Assim, a co-prescrição de estatinas com substratos que competem ou inibem seu metabolismo ocorreu em até um terço das prescrições feitas, embora reações adversas tenham ocorrido em apenas 3% dos casos(34). No caso dos fibratos, entretanto, ao lado de interação farmacocinética, pode ser possível, também, interação farmacodinâmica.

Imunossupressores

A ciclosporina, quando usada em combinação com as estatinas, em pacientes após transplantes, aumenta as concentrações plasmáticas desses medicamentos, por competirem pela enzima CYP 3A4. A fluvastatina (que é principalmente metabolizada pelo CYP 2C9) e a pravastatina (que é eliminada por outras rotas metabólicas) são menos propensas a interações. Entretanto, a fluvastatina pode interagir com moléculas como a warfarina, fluconazol e diclofenaco, que são substratos para a CYP 2C9(35). O aumento da biodisponibilidade da pravastatina, bem como da fluvastatina, na presença de ciclosporina foi observado(36,37), sugerindo que outros mecanismos, além da inibição da CYP 3A4 possam estar envolvidos. Além disso, achados recentes revelaram que as P-glicoproteínas, nova classe de transportadores de drogas, podem ser potencial local adicional para interações entre as estatinas e os imunossupressores. A atorvastatina, a lovastatina e a sinvastatina são conhecidos substratos para as P-glicoproteínas(31,32).

Fibratos e ácido nicotínico

Em pacientes com hiperlipidemia mista, o uso combinado de estatinas e fibratos ou ácido nicotínico pode oferecer vantagens significativas em relação à monoterapia com estatinas. Em particular, a interação das estatinas com os derivados do ácido fíbrico merece atenção porque a miopatia pode ocorrer com qualquer um desses medicamentos isoladamente, e seus efeitos tóxicos podem ser aditivos. Interação extensa, em relação à de outras estatinas, entre a cerivastatina e o genfibrozil foi responsável por muitas mortes relacionadas a essa associação. Em combinação com genfibrozil, todas as estatinas, com exceção da fluvastatina, apresentaram casos de rabdomiólise(7,25,38).

Acredita-se que os efeitos adversos da combinação estatinas com fibratos sejam baseados em interações farmacodinâmicas. Entretanto, o genfibrozil se mostrou capaz de aumentar as concentrações plasmáticas de lovastatina e sinvastatina, sem inibir o CYP 3A4(25,39). Além disso, dados recentes proveram nova visão sobre a natureza metabólica da interação droga/droga entre genfibrozil e estatinas, sugerindo competição pela via da glucoronidação(40).

Os fibratos podem, também, atrapalhar funções hepáticas, diminuindo a extração hepática e aumentando as concentrações plasmáticas das estatinas. Além disso, discreto comprometimento renal pode aumentar o risco de miopatia porque os fibratos são primariamente excretados por via renal. Assim, a interação parece ocorrer tanto em nível farmacodinâmico como farmacocinético(9).

Em geral, a prescrição de terapia combinada de estatinas com fibratos deve ser feita com cautela, particularmente em pacientes com disfunção hepática ou renal.
Da mesma forma, a combinação das estatinas com o ácido nicotínico deve ser feita com cuidado, pois pode ocorrer aumento do risco de miopatia, por mecanismo não totalmente esclarecido.

Bloqueadores dos canais de cálcio

Como a associação de hipercolesterolemia e hipertensão arterial é freqüente, a interação de medicamentos que tratam a hipertensão, como os antagonistas dos canais lentos de cálcio, com as estatinas, merece atenção. Foram descritos casos de rabdomiólise com a associação de diltiazem ou verapamil com sinvastatina ou lovastatina.

Farmacogenômica da segurança com estatinas

Os polimorfismos genéticos das enzimas chaves envolvidas no metabolismo das estatinas podem ser relevantes para a segurança e tolerabilidade dessa classe de medicamentos(41). Eles podem resultar em diferenças no clearance de medicamentos entre indivíduos, maiores que dez vezes, influenciando, assim, tanto a eficácia do tratamento como a suscetibilidade a efeitos adversos, de maneira que não é fácil prever(42).


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