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Numeração de páginas na revista impressa: 9 à 16
Resumo
Objetivos: Avaliar a eficácia e tolerabilidade da associação transdérmica de estradiol e noretisterona, em regime combinado contínuo, em mulheres na pós-menopausa. Casuística e Métodos: Foram estudadas 40 pacientes, com média etária de 56,7 anos em estudo prospectivo, aberto e não comparativo. As pacientes receberam a associação de estradiol e noretisterona em regime combinado contínuo pelo período de seis meses, seguidos de extensão por período de mais um ano. Avaliaram-se os sintomas menopausais por meio do índice de Kupperman, além de parâmetros clínicos e ultra-sonográficos (peso, pressão arterial, espessura endometrial) e aspectos relacionados aos eventos adversos e às manifestações cutâneas, através de exame dermatológico. Resultados: Houve melhora global dos sintomas menopausais avaliados pelo índice de Kupperman. A análise detalhada dos sintomas moderados e graves demonstrou melhora significativa dos fogachos, sudorese, parestesia, fadiga, irritabilidade e psicolabilidade, com início ao terceiro mês de tratamento, mantendo-se até o final do período de avaliação. Eritema e prurido no local da aplicação do adesivo foram os eventos cutâneos mais comuns, ocorrendo em 12,1% e 3,0% das pacientes, respectivamente. Discreta taxa de eventos adversos foi observada. Conclusão: A TH transdérmica, contendo estradiol e noretisterona de uso contínuo, mostrou-se efetiva no alívio sintomático em mulheres climatéricas, associando-se a uma discreta taxa de eventos adversos e boa tolerabilidade.
Introdução
A despeito dos benefícios definidos da terapêutica hormonal (TH) no climatério sobre os sintomas vasomotores, prevenção e tratamento da atrofia urogenital e da osteoporose, essa modalidade de tratamento vem sendo bastante discutida nos últimos anos em virtude da publicação de estudos com grande impacto entre médicos e pacientes. Os aumentos nos riscos de câncer de mama e de doenças cardiovasculares foram os principais responsáveis pelo questionamento da TH nos últimos anos(1-3). Em nosso meio, houve decréscimo considerável na prescrição ou indicação da estrogenioterapia no climatério(4).
Passados alguns anos e, após sucessivas reanálises, pôde-se demonstrar que os resultados desses estudos foram extrapolados indevidamente, fazendo crer que todas as modalidades de TH fossem igualmente responsáveis pelos riscos apresentados. A principal divergência entre os novos estudos, fundamentalmente do estudo WHI(1), relacionou-se ao risco cardiovascular. Estudos observacionais mostravam redução no risco de infarto do miocárdio entre usuárias de TH, sendo esse um dos pilares preventivos mais relevantes da hormonioterapia no climatério(5,6).
O mesmo não foi observado nos estudos randomizados e controlados por placebo(1,2). Como resposta à divergência nos resultados foi amplamente discutida a inclusão nesses estudos de mulheres fora do período ideal do início da TH, dando origem ao conceito de “janela de oportunidade”, ou momento mais propício para o início do tratamento, visando benefícios preventivos adicionais(7). Outra questão relevante se referiu aos hormônios utilizados: somente uma formulação foi avaliada, impossibilitando conclusões acerca dos diferentes hormônios, doses e vias de administração.
A utilização da TH pela via transdérmica parece demonstrar impacto diferente, particularmente nos marcadores de risco cardiovascular(8,9). Contrariamente à TH pela via oral, que há repercussões metabólicas associadas à primeira passagem hepática e maior nível de estrona em relação ao estradiol na corrente sangüínea, a utilização transdérmica não determina primeiro impacto hepático e se associa à maior biodisponibilidade de estradiol em relação à estrona(9). Em decorrência das características metabólicas, muitas vezes se têm indicado a via transdérmica em situações particulares, como hipertensão, tabagismo e na presença de fatores de risco cardiovasculares. Estudos demonstram efetividade do uso da hormonioterapia pela via transdérmica sobre a sintomatologia menopausal, bem como efeitos sobre a prevenção da perda óssea(10,11).
O presente estudo teve por objetivo avaliar a efetividade clínica da terapia hormonal transdérmica estroprogestativa, em regime combinado contínuo, bem como aspectos relacionados à sua tolerabilidade.
Métodos
Conduziu-se estudo prospectivo, aberto e não comparativo, incluindo 40 mulheres na pós-menopausa, com média etária de 56,7±6,3 anos, no período de seis meses com extensão de mais um ano, em quatro centros brasileiros.
Caracterizou-se como pós-menopausa a ausência de menstruações por pelo menos 12 meses, em mulheres com mais de 40 anos de idade, apresentando níveis do hormônio folículo estimulante (FSH) acima de 30,0 UI/L.
Observaram-se como critérios de inclusão mulheres não histerectomizadas, com idade entre 40 e 70 anos, menopausa há pelo menos dois anos e ausência de uso de terapia hormonal por, no mínimo, três meses antes da avaliação inicial.
Como critérios de exclusão foram adotados os seguintes parâmetros: índice de massa corporal (IMC) maior que 30 kg/m2, uso de androgênios, raloxifeno, tamoxifeno, estatinas, diuréticos, barbitúricos, hidantoinatos, carbamazepina, fenilbutazona, meprobamato e rifampicina, espessura endometrial acima de 5mm em avaliação ultra-sonográfica por via transvaginal, mamografia e colpocitologia oncológica anormais, antecedentes pessoais de doença cardiovascular, tromboembolismo venoso ou arterial, dislipidemias, diabetes mellitus, hepatopatias agudas ou crônicas, alcoolismo e doença ativa na pele, em região do tronco, abaixo da cintura.
O protocolo de pesquisa foi previamente aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa dos centros participantes – Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, Hospital Santa Marcelina e Instituto de Saúde e Bem-Estar de São Paulo (ISBEM). Todas as pacientes aceitaram participar voluntariamente no estudo, após informação detalhada e assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
As pacientes foram primariamente avaliadas por um período de seis meses (fase I), totalizando sete ciclos de tratamento de 28 dias. A fase de extensão (fase II) foi de mais um ano, caso a participante avaliasse como positiva a obtenção de benefícios e se propusesse a continuar o tratamento.
Anamnese, exame físico geral e ginecológico e solicitação de ultra-sonografia transvaginal para avaliação da espessura endometrial foram realizados na primeira consulta. Mamografia e colpocitologia oncótica foram solicitadas na ausência de resultados anteriores, realizados a menos de seis meses da avaliação inicial.
Para a avaliação dos sintomas menopausais foi utilizado o índice de Kupperman(26), classificando os sintomas como ausentes, leves, moderados ou graves.
Após a primeira consulta e realização dos exames complementares, observados os critérios de inclusão e exclusão, as pacientes iniciaram o tratamento, recebendo a medicação para dois ciclos, com adesivo matricial transdérmico contendo a associação de estradiol (3,2 mg, com liberação de 50 µg/dia) e noretisterona (11,2 mg, com liberação de 170 µg/dia) (Systen Conti®, Janssen-Cilag Farmacêutica, Brasil) em esquema contínuo, aplicado duas vezes por semana (a cada três ou quatro dias).
A duração inicial do tratamento foi de seis meses, sendo realizada uma consulta a cada dois meses, para seguimento clínico e fornecimento da medicação do estudo. Em todas as consultas foram analisadas queixas referentes ao tratamento, dados sobre a continuidade e eventos adversos, além da aferição do peso, pressão arterial e realização do exame dermatológico, visando observar eventos específicos sobre a pele no local da aplicação dos adesivos. A avaliação dermatológica incluiu aspectos objetivos referentes à presença de eritema, prurido ou outra manifestação, classificando-os de acordo com sua intensidade, em ausentes, leves, moderados ou graves.
Após o sexto mês de tratamento, além dos procedimentos acima descritos, foi solicitada a avaliação ultra-sonográfica transvaginal.
Ao final da primeira fase do estudo as pacientes foram convidadas a continuar o estudo, por mais um ano. As consultas subseqüentes na segunda fase do estudo seguiram os mesmos parâmetros da primeira fase, sendo também solicitada ultra-sonografia transvaginal ao término do 18º mês de tratamento.
Para análise estatística, os dados qualitativos, como o índice de Kupperman, foram descritos por meio de freqüências absolutas e relativas e analisados através do teste de Quiquadrado de Pearson.
Os dados contínuos, como características clínicas – peso e pressão arterial – foram expressos por meio de medidas descritivas das médias e desvios padrão. A técnica de análise de variância com medidas repetidas foi utilizada para a comparação entre dados contínuos ao longo das visitas. Em todos os testes estatísticos foi adotado o nível de significância de 0,05.
Resultados
Das 40 pacientes selecionadas, sete não completaram a primeira fase do estudo (Figura 1). As exclusões ocorreram devido à perda de seguimento (três casos), violação do protocolo (dois casos) e presença de evento adverso (dois casos). Uma oitava exclusão por evento adverso ocorreu ao término da primeira fase, sendo avaliados os dados desta paciente.
Reação alérgica ao adesivo, sangramento vaginal e espessamento endometrial corresponderam aos eventos adversos responsáveis pela descontinuidade prematura das três pacientes. Assim, 32 pacientes completaram a primeira fase do estudo. Destas, 29 se dispuseram a iniciar a segunda fase, utilizando a medicação por mais um ano. Completaram a segunda fase (um ano adicional de tratamento) 22 pacientes. As exclusões na segunda fase (sete casos) ocorreram por evento adverso (um caso de sangramento, um mioma uterino e um pólipo endometrial), três por perda de seguimento e um por razões não especificadas (Figura 1).
Figura 1 – Fluxo de pacientes nas fases clínicas do estudo.
As características clínicas iniciais do grupo estudado estão expostas na Tabela 1. Houve predomínio da raça branca (77,5%), seguida da negra e oriental. Das pacientes, 70% (28) já haviam utilizado algum tipo de reposição hormonal antes do início do estudo.
DP: desvio padrão IMC: índice de massa corpórea PAS: pressão arterial sistólica PAD: pressão arterial diastólica.
Figura 2 – Número médio de fogachos por dia, antes e durante o tratamento.
* Compreende os seis meses iniciais de tratamento.
Expõe-se, na Figura 2, o número médio de fogachos antes e durante o todo o período de avaliação. Pode-se observar redução estatisticamente significante desde o terceiro mês de tratamento, mantendo-se até o final da avaliação.
Os sintomas menopausais avaliados pelo índice de Kupperman, com ênfase na sintomatologia de intensidade moderada ou intensa, estão delineados nas Tabelas 2 (Fase I) e 3 (Fase II – extensão). O tratamento foi expressivamente eficaz durante todo o período de avaliação, particularmente sobre os sintomas estrogênio-dependentes, como fogachos, sudorese, parestesia, fadiga, irritabilidade e psicolabilidade, em que foram demonstradas diferenças estatisticamente significantes após o terceiro mês de tratamento, com manutenção das melhoras obtidas até o final do estudo.
Observou-se discreto percentual de sangramento durante o tratamento (Figura 3). As taxas foram inferiores a 18%, correspondendo, na maior parte dos casos, a sangramento tipo spotting, sem relevância para as pacientes que o relataram.
Durante todo o período de observação do tratamento não se demonstrou variação significativa nos níveis pressóricos e no peso corporal (Figura 4).
Figura 3 – Percentual global de sangramento durante o tratamento.
Figura 4 – Evolução das médias dos níveis pressóricos e do peso corporal ao longo de 18 meses de tratamento. P = NS para todos os parâmetros mostrados.
* Compreende os 12 meses de extensão da avaliação **5 e ***4 pacientes sem dados para estes parâmetros.
A espessura endometrial média, obtida por ultra-sonografia transvaginal, antes e após os seis primeiros meses de tratamento foi de 2,94 ± 1,59 mm e 4,12 ± 2,19 mm, respectivamente. As pacientes que completaram a segunda fase do estudo tiveram espessura endometrial média de 4,50 ± 2,72 mm ao final de 18 meses.
Questões acerca do adesivo foram avaliadas pelo exame no local da aplicação, em que se observou eritema leve em 12,1% (quatro pacientes) e prurido em 3,0% (uma paciente) durante o estudo. Todas as pacientes consideraram o adesivo “confortável” ou “muito confortável”.
Os eventos adversos relatados foram de discreta intensidade e bem tolerados. Não se observou evento adverso grave. Os principais achados se referiram principalmente a cefaléia e mastalgia (Figura 5), além de lombalgia, náusea, sangramento genital e prurido.
Figura 5 – Porcentagens dos eventos adversos não especificados e dos principais ocorridos em relação aos meses de tratamento.
Discussão
Embora os estudos que contestam os efeitos cardiovasculares da TH não estejam isentos de críticas, consideram-se, na atualidade, como benefícios definidos da hormonioterapia, o alívio sintomatológico, a prevenção e tratamento da atrofia urogenital e da osteoporose, que fundamentalmente regem as indicações hoje existentes para este tratamento(7). A sintomatologia mais característica do período, representada pelas ondas de calor ou fogachos, ocorre em cerca de 75% das mulheres, podendo ocorrer mesmo antes da menopausa(12).
Os estrogênios são utilizados em doses capazes de manter níveis plasmáticos suficientes para aliviar os sintomas vasomotores, reverter a atrofia urogenital e prevenir a osteoporose. Sabe-se da experiência clínica, que esses objetivos são atingidos quando os níveis estrogênicos plasmáticos em mulheres menopausadas se assemelham aos observados na fase folicular inicial de mulheres no menacme. Os estrogênios podem ser administrados por via oral ou não oral, incluindo a via transdérmica.
Ao se comparar o estradiol isolado pela via transdérmica com estrogênios conjugados por via oral, não se encontrou diferença significativa no alívio dos fogachos(13).
A TH transdérmica se mostrou eficaz na redução de todos os sintomas menopausais avaliados por escalas objetivas(14-16). No presente se avaliaram fundamentalmente os sintomas menopausais por meio do índice de Kupperman, corroborando os resultados anteriores. Adicionalmente, destacou-se a efetividade do tratamento avaliando-se detalhadamente os sintomas menopausais de intensidade moderada e grave. Os sintomas predominantemente estrogênio-dependentes – fogachos, sudorese, parestesia, fadiga, irritabilidade e psicolabilidade – foram os que obtiveram melhora significativa, mantendo-se estáveis durante todo o tratamento.
Observou-se diminuição importante dos sintomas na primeira fase do estudo com manutenção desta redução na fase de extensão do protocolo. Ressalte-se que essas manifestações são comumente observadas em pacientes climatéricas, prejudicando substancialmente a qualidade de vida das mulheres nesse período.
As reações cutâneas são freqüentemente apontadas como fatores complicadores do uso da TH pela via transdérmica. Eritema no local da aplicação foi observado em 36% das mulheres que utilizaram os primeiros sistemas transdérmicos, de reservatório(17). Outros autores relataram irritação local em 15% a 20%(18,19). Com o advento dos adesivos matriciais se pode observar menores taxas de reação local(20). Considerando-se o presente esturdo, os resultados mostraram eventos cutâneos discretos (eritema leve em 12,1% e prurido em 3%). Pôde-se ainda observar que a totalidade das pacientes considerou o adesivo “confortável” ou “muito confortável”, em concordância com os achados de Corson(20).
O uso da TH combinada contínua pressupõe que o progestagênio propicie transformação atrófica do tecido endometrial, atuando através de mecanismos que incluem a redução da síntese de DNA pela célula endometrial, antagonização dos efeitos estrogênicos por diminuição de seus receptores e por ativação da enzima 17-b estradiol desidrogenase, que transforma estradiol em estrona(21-24). Dessa forma, obtém-se, na maioria das vezes, amenorréia ao longo do tempo. Estudos utilizando diferentes vias de administração em regime combinado contínuo demonstram cifras de amenorréia ao redor de 85% ao final do primeiro ano de tratamento(25). Pôde-se demonstrar, nessa casuística, índice de amenorréia próximo a 88% ao longo de um ano, concordante com o observado na literatura pertinente.
Corrobora esse aspecto clínico a presença de espessura endometrial, avaliada pela ultra-sonografia transvaginal, menor que 5 mm, em média, ao final do tratamento. Embora não tenha sido propósito do estudo a investigação histológica endometrial, sabe-se que a espessura endometrial menor que 5 mm se associa fortemente a endométrio inativo, mostrando efetividade na proteção endometrial com esta associação hormonal utilizada.
A proteção endometrial foi avaliada com diferentes doses de noretisterona(9). Alguns estudos(9,27,28) demonstraram que a liberação diária de 170 µg de noretisterona foi suficiente para promover proteção endometrial. A menor dose de progestagênio suficiente para proteção endometrial é uma tendência atual(7), de forma que o componente progestagênico da TH não antagonize os benefícios da estrogenioterapia.
A baixa taxa de eventos adversos, assim como a intensidade e ausência de repercussões relevantes demonstraram aspectos positivos quanto à tolerabilidade. Utilizando a mesma formulação, Rosenberg(9) observou taxas de cefaléia de 10,6% e mastalgia de 6,5% em um ano de avaliação, semelhante a aquelas observadas nesta avaliação.
Conclusões
A TH transdérmica contendo estradiol e noretisterona de uso contínuo se mostrou efetiva no alívio sintomático em mulheres climatéricas avaliadas por um ano e meio de tratamento, associada a uma discreta taxa de eventos adversos e boa tolerabilidade.
Agradecimentos
Este artigo é dedicado, em homenagem especial, ao prof. dr. Salim Wehba, entusiasta pioneiro da introdução e estudo da TH transdérmica entre a comunidade ginecológica brasileira. Este estudo foi realizado através dos recursos financeiros e suporte científico da Janssen-Cilag Farmacêutica.
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