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Resumo

A fibromialgia é uma síndrome caracterizada por dor difusa, fadiga e alterações do sono, além de diversos outros sintomas. Sua fisiopatologia permanece desconhecida, porém existem diversas hipóteses acerca de sua origem.

Inicialmente, discute-se a teoria da somatização, que tem como base a ocorrência de comorbidades com agravos psicológicos e psiquiátricos, tais como traumas e abusos na infância e síndrome do estresse pós-traumático. Posteriormente, discorre-se sobre a hipótese neurológica, baseada em alterações de fluxo e ativação cerebral encontradas em métodos diagnóstico de imagem é revista a teoria neuroendócrina, fundamentada em alterações dos níveis hormonais e de neurotransmissores a hipótese inflamatória, que se apoia em níveis alterados de citocinas plasmáticas e de biópsias de pele e, por fim, as alterações receptoriais que residem em um número alterado dos receptores NMDA, relevantes no processo de alodinia, evidencia-se a possível importância destas hipóteses como base terapêutica.

Introdução

A fibromialgia (FM) é uma síndrome de etiologia desconhecida, caracterizada por sintomas diversos, como fadiga intensa, dor músculo-esquelética difusa e maior sensibilidade em pontos localizados (chamados tender points), alterações do padrão de sono, cefaléia e rigidez(1) foi constatado também grande ocorrência de parestesias, dificuldades de memória, palpitações, tonturas, sensações de inchaço, dor torácica(2). Esta patologia tem uma prevalência de 2% na população geral, sendo que as mulheres são as mais atingidas, com uma taxa de 95% do total de pacientes atinge principalmente pessoas na faixa etária de 60 a 80 anos de idade, sendo que os índices de prevalência aumentam com a idade(3).

A importância desta síndrome é atestada por estudos que verificaram que tais pacientes são causas de gastos, com ajudas por deficiência e internações(4,5), sendo semelhantes a outras patologias crônicas como diabetes e hipertensão(6). Outros estudos demonstram que há uma associação com patologias que se apresentam como dor crônica generalizada (tal como a FM) e mortalidade a médio ou longo prazo(7).

A sua fisiopatologia remanesce desconhecida, porém diversas teorias têm sido exploradas e algumas delas serão discutidas ao longo desta revisão, sendo estas, alvos potenciais para estudos objetivando tratamentos.

Somatização versus base orgânica

Primariamente, foi sugerido que a FM seria um distúrbio funcional e psicológico e que seus sintomas seriam apenas resultados da somatização de um distresse(8,9) tal teoria tem base nos diversos estudos epidemiológicos que demonstraram que a dor crônica generalizada está comumente associada a distúrbios psicológicos, tais como baixa autoestima, hipocondria, ansiedade e outras medidas de distresse(10-12), transtorno bipolar, depressão maior, abuso de substâncias, transtornos ansiosos e alimentares e transtorno obsessivo-compulsivo(13,14) e fatores psicossociais(15,16) além disso, foi atestado que os pacientes com FM têm maiores taxas de traumas e abusos na infância, e ocorre grande comorbidade com o transtorno do estresse pós-traumático(17,18).

Por outro lado, estudos recentes demonstraram diversas alterações orgânicas, neuroendócrinas(19), de receptores(20), inflamatórias(21) e, através de alguns métodos de diagnóstico por imagem, foi possível constatar que existem padrões funcionais cerebrais anormais nesses pacientes(22,23).

Padrões anormais no fluxo e ativação cerebral

Estudos realizados através da tomografia emissora de fótons (SPECT) acharam diversas alterações no fluxo regional cerebral apesar de haver pequenas variações, os resultados são semelhantes entre si.

Por meio da SPECT foi possível observar um menor fluxo nos hemitálamos direito(24,25) e esquerdo(25), cabeças dos núcleos caudados esquerdo e direito(25), tegmento pontino inferior, núcleo lentiforme(24) e córtex frontal, do cíngulo, medial temporal e cerebelar(26).

Sabe-se que o tálamo é importante para a integração sensorial com o córtex, além disso, na lesão talâmica há o aparecimento de dores espontâneas e mal localizadas, além de um menor limiar para a dor, gerando dores intensas resultantes de pequenos estímulos(27), assim como ocorre na FM.

Os núcleos caudado e lentiforme compõem o corpo estriado, que está intimamente relacionado com o movimento e tônus muscular na sua lesão ocorre, além do tremor, a rigidez(28), que também é um comum achado na FM.

Na cefaleia crônica foi achado um menor nível de substância cinzenta no giro do cíngulo(29), portanto este sintoma, no âmbito de FM, pode ser causado pela hipoperfusão dessa região. Além disso, sabe-se que a região anterior do giro do cíngulo, a região medial temporal e o córtex frontal estão relacionados com a dor, sendo o córtex frontal relacionado com os aspectos discriminativos da dor e a região do cíngulo e temporal com os aspectos emocionais e cognitivos da dor(30,31) portanto a dor difusa e a reação do paciente fibromiálgico acerca desta, teriam relação com o baixo fluxo nessas regiões.

É sabido que o tegmento pontino é muito semelhante ao tegmento do mesencéfalo além disso é postulado que ambos os tecidos, através de um grupo de neurônios chamados de A7, geram analgesia e atonia(32,33) portanto o baixo fluxo no tecido pontino pode ser responsável pela dor difusa e crônica e a rigidez da FM.

Recentemente, foram achadas evidências de que o cerebelo possui receptores opioides kappa(34) e RNAm de receptores delta(35), apesar de não se saber a extensão de suas importâncias além disso também foram achados receptores a outras proteínas necessárias para a ação do CGRP(36,37), uma potente substância algógena e vasodilatadora. Portanto, a baixa perfusão cerebelar também iria causar uma dor prolongada, como a existente na síndrome em questão.

Através da SPECT também foi possível visualizar uma hiperperfusão do córtex somatossensorial, primário e secundário( 26) o córtex somatossensorial primário parece
estar relacionado com os aspectos discriminativos da dor, enquanto o secundário com aspectos cognitivos desta(30,38).

Através da ressonância magnética funcional (RMf) foi possível visualizar os padrões de ativação cerebrais de pacientes portadores de FM e compará-los com um grupo-controle viu-se então que os pacientes tinham um número de áreas ativadas maior que o grupo-controle(23) Cook et al. relataram áreas como o córtex insular, pré-frontal e anterior do cíngulo eram mais ativadas em pacientes do que no grupo-controle, tanto com estímulos dolorosos quanto não dolorosos(39). Estudos através da RMf e SPECT avaliaram a ativação cerebral de pacientes normais durante estímulos dolorosos esses estudos demonstraram que as áreas somatos-As possíveis fontes fisiopatológicas da fibromialgia e suas importâncias como alvos para tratamento RBM – Rev. Bras. Med. – Vol. 66 – Edição Suplementar – nº 2 – Abril/2009 5 sensoriais, insular e anterior do cíngulo são plenamente ativadas durante um processo doloroso(40-46). Portanto, todas alterações encontradas nos pacientes fibromiálgicos sustentariam a hipótese de que há, na FM, uma amplificação cortical ou subcortical da dor.

Além disso, hoje se sabe que o córtex insular e préfrontal tem relação com o ritmo cardíaco(47-50), portanto as alterações presentes no pacientes fibromiálgicos sustentariam ser responsáveis pelas palpitações referidas por esses.

Alterações neuroendócrinas

Esta é a hipótese mais bem estudada até o momento ela é baseada nas alterações encontradas em diversos eixos endócrinos e certos neurotransmissores(51-53). Apesar de estes eixos estarem obviamente interligados, este artigo irá estudá-los separadamente.

a. GH e IGF-1
O GH é um hormônio liberado pela adenoipófise e age através do IGF-1, cuja liberação é estimulada pelo GH. Estudos que mediram ambos os hormônios os encontraram diminuídos nos pacientes fibromiálgicos, quando comparados a grupos-controle(54-56). Porém não se sabe se isso seria a causa, ou uma consequência desta síndrome.

Sabe-se que o GH é largamente secretado durante as fases 3 e 4 do sono não REM, fases estas que se encontram alteradas na FM, com aumento de ondas alfa e diminuição do sono REM e de ondas lentas, caracterizando um padrão de sono não restaurativo(57-59).

Porém, os principais fatores que apontam para uma relação causal são os diversos sintomas em comum da deficiência do GH com a FM fraqueza muscular, redução do estado geral, dores musculares difusas decorrentes da diminuição da reparação de microtraumas e alterações
do humor são todos sintomas comuns a ambas as patologias(60-63). Além disso se viu que a administração de GH e seus secretagogos nos pacientes resultou numa melhora dos sintomas em geral e das medidas hormonais, demonstrando que talvez a falha seja em nível hipotalâmico, na secreção de GHRH(64-66).

b. Eixo hipotálamo-hipófise-adrenais
É plenamente conhecido que o hipotálamo, ao secretar CRH, estimula a hipófise a liberar ACTH que, por sua vez, estimula as adrenais a secretarem cortisol. Diversos estudos demonstraram que este eixo é pouco ativo nos pacientes fibromiálgicos.

Nestes pacientes é possível notar uma diminuição do cortisol plasmático e uma hipersecreção de ACTH, porém baixa de cortisol em resposta a administração de CRH(67-69). Isso indicaria uma falha do hipotálamo em secretar CRH, causando uma atrofia das adrenais, pela baixa secreção de ACTH pela hipófise(23).

As evidências que relacionariam a FM com baixos níveis de cortisol são alguns sintomas em comum como fadiga e dores musculares e articulares(19).

Além disso, também, foi descrito que estados crônicos de hipocortisolismo reduzem a secreção de GH em resposta ao GHRH(70).

c. Andrógenos
Os principais andrógenos presentes no corpo, tanto em mulheres como em homens, são o DHEA, secretado pelas adrenais e ovários e a testosterona secretada pelos testículos e transformado a partir do DHEA. Poucos estudos foram realizados correlacionando essas variáveis com a FM um estudo em particular apontou para baixos níveis de ambos os hormônios(71). Além disso, sabe-se que o IGF-1 é importante para liberação do DHEA.

Considerando as características anabólicas dos andrógenos, poderíamos relacionar indiretamente a FM com estados de hipoandrogenismo, por conta de sintomas em comum, tais como fadiga, diminuição da força muscular e dores musculares. Porém não foi realizado nenhum teste terapêutico.

d. Estrógeno
O estrógeno é secretado pelo ovário, após estimulação pelo FSH. Foi apontado que as mulheres com FM apresentam menores níveis de estrógeno e maiores níveis de FSH(72,73) além disso um estudo anotou um aparecimento da FM após uma precoce instalação da menopausa(74). Porém existem divergências quanto à importância dos hormônios sexuais na fisiopatologia da FM(75,76).

Além disso também é postulado que o estrógeno mantém relação com os níveis de serotonina e substância P(77-81), neurotransmissores relacionados com a dor assim, os baixos níveis de estrógeno causariam uma diminuição da ação da serotonina e aumento da substância P, alterando a sensibilidade dolorosa.

e. Serotonina e substância P
A serotonina é um neurotransmissor importante para
diversas funções corporais, tais como dor, sono, saciedade e humor. Diversos estudos apontaram para baixos níveis de serotonina, triptofano e 5-HT (precursores da serotonina) no líquido cefalorraquidiano (LCR) e plasma(82-84). Destas alterações vêm a explicação do por que os medicamentos que inibem a recaptação da serotonina melhoram os sintomas desta síndrome, não só as alterações de humor, mas também a percepção da dor(85-87). Sabe-se hoje que a serotonina guarda relações com o sono, induzindo as fases 3 e 4 do sono não REM, que, como já dito, estão alteradas. Além disso a melatonina, um metabólito da serotonina, é responsável pela indução do sono e por estimular a secreção de GH durante o sono. A ação antinociceptiva da serotonina se dá através da inibição da substância P, um potente algógeno. Portanto uma diminuição nos níveis de serotonina seria acompanhada por um aumento nos níveis de substância P, assim como foi achado em alguns estudos com pacientes fibromiálgicos(88-90). Este aumento de substância P causaria uma diminuição do limiar para dor e alterações do padrão de sono, gerando então um ciclo vicioso entre serotonina e substância P em relação ao sono.

f. Dopamina
A dopamina é outro importante neurotransmissor, exercendo funções na modulação da dor, afetividade e comportamento e motricidade. Alguns estudos comprovaram uma diminuição nos níveis de metabólitos dopaminérgicos no LCR(91,92) também foi possível, através da tomografia emissora de pósitron, visualizar uma menor atividade de sinapses dopaminérgicas(93). De fato, o tratamento da FM com drogas agonistas da dopamina, usadas para o Parkinson, demonstraram-se como uma possível alternativa(94,95), porém ainda são necessários maiores estudos. Essa menor atividade dopaminérgica levaria a vários sintomas da FM, tais como as alterações do humor, já que a dopamina age nesta função no sistema límbico dores difusas e menor limiar para esta, pois a dopamina age modulando a liberação de opioides endógenos e substância P e a rigidez, já que a dopamina age no corpo estriado, controlando a motricidade, e uma falha aqui levaria a este sintoma, como ocorre no Parkinson.

g. Hipometabolismo
A hipótese do hipometabolismo afirma que os principais sintomas da FM são devido a um hipotireoidismo ou uma resistência periférica aos hormônios tireoidianos. Alguns estudos comprovaram a existência de um menor metabolismo basal(96,97), alterações nos hormônios tireoidianos e eixo hipotálamo-hipófise-tireoide indicativas de hipotireoidismo(98-101), resistência periférica por alterações genéticas dos receptores tireoidianos(102) e associação à autoimunidade tireoidiana(103,104). De fato, diversos ensaios clínicos comprovaram que a terapia de reposição hormonal tireoidiana em pacientes fibromiálgicos induziu melhora dos sintomas(105-108).

Uma diminuição nos níveis dos hormônios tireoidianos iria causar um aumento de substância P, como já foi demonstrado em estudos usando tireoidectomia(107,109-112) então a terapia hormonal normalizou os níveis de substância P(112,113). Os hormônios tireoidianos também são responsáveis por aumentar a secreção de opioides, através da estimulação de neurônios noradrenérgicos que estimulariam então neurônios serotoninérgicos, aumentando a secreção de opiáceos(114-117) fazem isso através da regulação de enzimas participantes da síntese de noradrenalina (tirosina hidroxilase e dopamina beta-hidroxilase)(117-119), portanto esta poderia ser a razão dos baixos níveis dos metabólitos de noradrenalina, dopamina e serotonina encontrados no LCR de pacientes fibromiálgicos(84-86,91,92).

Um quadro de hipotireoidismo também causa diversos sintomas que se correlacionam com a FM: alterações do humor(108), redução do fluxo cerebral(120,121), distúrbios do sono(122,123) e baixos níveis de GH e IGF-1(124-126), além dos clássicos sintomas de dores musculares e articulares, baixa capacidade de exercício, rigidez, sensação de inchaço e fadiga.

Hipótese inflamatória – inflamação neurogênica
A FM é atualmente classificada como uma doença não inflamatória, porém alguns estudos atuais estão pondo em cheque tal definição. A procura por um papel inflamatório na fisiopatologia da FM iniciou-se quando se percebeu uma alta comorbidade com a hepatite crônica(
127-129).

Diversos autores pesquisaram os níveis de citocinas nos pacientes, porém os resultados são conflitantes e ainda confusos foi possível encontrar níveis aumentados de IL-8, IL-2 e receptor de IL-2 (IL-2 R)(21,130-133) e anticorpo antirreceptor de IL-1 (IL-1 RA)(21,134) plasmáticos nenhum desses estudos foram capazes de achar níveis alterados de IL-6, IL-1 ou Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α). Porém, Wallace et al relataram maior produção de IL-6 e IL-1 RA por células mononucleares quando incubadas(21) e Maes et al. encontraram nível aumentado de receptor de IL-6 solúvel(134). Além disso Salemi et al. relataram níveis aumentados de IL-1β, IL-6 e TNF-α na pele de pacientes fibromiálgicos(135).

A IL-8 é um citocina pró-inflamatória relatada como indutora de dor simpática(136), enquanto a IL-1β, IL-6 e As possíveis fontes fisiopatológicas da fibromialgia e suas importâncias como alvos para tratamento TNF-α estão relacionados com hiperalgesia, depressão e fadiga(137,138) a IL-1 ß gera um aumento da secreção de substância P(139) que, por sua vez, aumenta a secreção de IL-8, IL-6, TNF-α e da própria IL-1β(140). O IL-1 RA é responsável por inibir esse processo(139,141) e, por isso, talvez seja produzido pelo sistema imune do paciente como resposta às demais alterações, assim como a IL-2, que possui papel imunorregulador(140,142), está relacionada com analgesia e opiáceos(143,144).

O papel das citocinas pró-inflamatórias na FM ficou mais evidente quando foi relatado um caso de duas irmãs com deficiência de alfa-1-antitripsina (α-1AT), uma substância com grande capacidade anti-inflamatória e FM
que, ao serem tratadas com infusões de α-1AT, obtiveram grande melhora dos sintomas(145).

Estranhamente, os estudos realizados com anti-inflamatórios não esteroides apontaram para uma ineficácia dessas drogas no combate à FM(146,147), que só se mostraram úteis quando usadas com outras classes de fármacos Schuq AS demonstrou uma eficácia do paracetamol combinado ao tramadol(148,149), enquanto Fossaluzza et al. demonstraram eficácia da combinação entre ibuprofeno e ciclobenzaprina(150). Hipótese dos receptores NMDA Foi estudado a expressão de receptores N-metil-Daspartato (NMDA), importantes no processo de dor, na pele de pacientes com fibromialgia, encontrando-se uma prevalência maior de tais receptores em paciente com fibromialgia do que em controles(20).

Pequenas doses de ketamina administradas a pacientes com fibromialgia foram efetivas, uma vez que a ketamina é um antagonista não competitivo dos receptores NMDA(151).

A ketamina também pode ser usada como diagnóstica para fibromialgia, administrada por via intravenosa ou possivelmente no tratamento quando aliada com um opioide fraco(152). Testando a eficácia de tratamento de pacientes com fibromialgia com morfina, lidocaína ou ketamina intravenosas, concluiu-se que os efeitos da ketamina foram mais efetivos nos pacientes com fibromialgia, o que leva a crer em uma relação entre a doença e receptores NMDA, já que a ketamina é um antagonista de NMDA(153.

Conclusão

A fibromialgia é uma síndrome com etiologia desconhecida, apesar das diversas hipóteses expostas nesta revisão. Existem evidências de alterações tanto sistêmicas quanto locais, portanto estudos continuados são necessários para avaliar a verdadeira importância destas teorias e seus papéis nesta doença.