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Numeração de páginas na revista impressa: 21 à 27
Resumo
Durante a última década, esquemas terapêuticos de curta duração foram desenvolvidos para o tratamento da infecção por H. pylori. Embora tais regimes apresentem boa eficácia, a falha terapêutica é um problema crescente na prática médica diária. Tais fatores são dependentes da aderência ao tratamento e da resistência bacteriana, especialmente à claritromicina e aos imidazólicos, entre outros. Quando há falha terapêutica, após a utilização de regimes à base de claritromicina, utilizam-se, então, esquemas quádruplos (sal de bismuto, tetraciclina, furazolidona e inibidor de bomba protônica) ou triplos, com associação de levofloxacina, inibidor de bomba protônica e furazolidona ou amoxicilina, com índices de erradicação em torno de 80%. Nesta revisão se analisam os principais fatores envolvidos na falha ao tratamento da infecção por H. pylori, bem como as alternativas terapêuticas mais recomendadas.
Introdução
Durante a última década esquemas terapêuticos de curta duração foram desenvolvidos para o tratamento da infecção pelo H. pylori1-5. Embora tais regimes apresentem boa eficácia, a falha terapêutica é um problema crescente na prática médica diária. Considera-se hoje que um regime terapêutico é clinicamente relevante e aceitável, se a taxa de erradicação for superior a 80% ou, preferencialmente, maior que 90%.
Em geral, o primeiro regime anti-H. pylori é o que oferece a maior possibilidade de erradicar a infecção. Porém, a falência desses esquemas ocorre em 15% a 20% dos casos, determinando a necessidade de retratamento. Quando uma segunda linha de tratamento é empregada nesses 10% a 20% de pacientes que apresentaram falha terapêutica na primeira tentativa de erradicação, sua eficácia varia entre 70% e 80%. Assim, aproximadamente 5% a 20% dos pacientes permanecerão infectados após dois cursos de tratamento6.
Constitui objetivo desta revisão analisar os principais fatores envolvidos na falha ao tratamento da infecção por H. pylori, bem como as alternativas terapêuticas mais recomendadas em nosso meio.
Tratamento atual da infecção por H. pylori
Embora o H. pylori seja sensível in vitro a uma ampla gama de antimicrobianos e a supressão temporária do microrganismo logo após o final da terapêutica seja facilmente obtida, a sua real erradicação, aqui definida como a ausência do microrganismo nos exames realizados pelo menos um mês após o final do tratamento, não é facilmente obtida.
Pode-se dizer que, praticamente, todos os antimicrobianos já foram testados em monoterapia contra o microrganismo, com resultados insatisfatórios e índices de erradicação, na maior parte das vezes, entre 20% e 40% dos casos. Vários fatores têm sido implicados na discrepância entre os resultados obtidos in vitro e aqueles observados in vivo. O microrganismo é possuidor de um glicocálice espesso, que se apresenta como uma barreira parcial aos antimicrobianos. Além disso, por estar firmemente aderido ao epitélio, apresenta limitações à ação dos antimicrobianos.
Igualmente de importância é a atividade intragástrica dos antimicrobianos, em especial para aqueles que possuem ação tópica contra o microrganismo. É necessário que eles tenham uma dissolução rápida e uma boa dispersão no estômago. Além disso, devem ser estáveis e ativos em uma ampla margem de pH, especialmente em ambientes de pH baixo. Também é necessário que as partículas do composto biologicamente ativo possuam tamanho e carga iônica adequada para penetrar na camada de muco que reveste o estômago e atingir a mucosa gástrica.
Para aqueles fármacos de ação sistêmica se exige absorção pelo estômago e intestino delgado para que seja secretado pela mucosa gástrica. Dessa forma muito dos insucessos observados na terapêutica anti-H. pylori se deve a uma reduzida atividade dos antimicrobianos empregados no microambiente gástrico, resultando em concentrações subinibitórias em nível da mucosa gástrica. Os melhores resultados são obtidos com associação de dois ou, às vezes, três agentes antimicrobianos. A Figura 1 lista os principais regimes terapêuticos recomendados pelo II Consenso Brasileiro sobre H. pylori3.
Como pode ser observado, além do regime mundialmente recomendado (inibidor de bomba protônica, amoxicilina e claritromicina), que apresenta índices de erradicação entre 80% e 90%, o Consenso Brasileiro optou também por sugerir dois outros regimes contendo furazolidona, medicação muito empregada entre nós e de custo bastante acessível. A associação de furazolidona, claritromicina e IBP é particularmente útil para pacientes com impedimento para o uso de amoxicilina, com trabalhos nacionais evidenciando excelente índice de erradicação do microrganismo, embora curse com um número algo maior de efeitos adversos.
A associação de tetraciclina, furazolidona e IBP foi incluída como forma de oferecer opção terapêutica, envolvendo antimicrobianos que hoje se encontram disponíveis para a população na rede do Sistema Único de Saúde. Tal associação foi alvo de apenas um estudo nacional, o qual atingiu aproximadamente 70% de erradicação, com 15% dos pacientes apresentando efeitos adversos.
A estratégia hoje utilizada consiste na utilização do anti-secretor associado a dois antibacterianos por um período de sete dias. Estudos têm comprovado que, habitualmente, não é necessário prolongamento do uso de anti-secretores após o final do tratamento para erradicação. Constituem exceções a esta recomendação o tratamento antibacteriano logo após episódio de hemorragia digestiva em portadores de úlcera péptica ou cirurgia para úlcera perfurada, condições de potencial gravidade, em que se recomenda o uso de anti-secretores por quatro a oito semanas após o tratamento de erradicação, visando a obtenção de cicatrização mesmo em situações em que o microrganismo possa não ter sido erradicado.
Figura 1 – Esquemas de tratamento para erradicação de Helicobacter pylori3.
Falha terapêutica
Dentre os fatores que parecem contribuir para o insucesso da terapêutica anti-H. pylori, estão aqueles relacionados ao regime formulado, à resistência antimicrobiana (especialmente relacionada à claritromicina7 e aos imidazólicos8, à aderência ao tratamento9, a fatores geográficos e à dose de inibidor de bomba de prótons empregada10. Mais recentemente outros fatores ligados ao hospedeiro estão também sendo considerados como determinantes do sucesso terapêutico11.
Resistência antimicrobiana
A resistência bacteriana pode explicar grande parte das falhas terapêuticas dos regimes de erradicação. Os macrolídeos e os imidazólicos são os principais agentes antimicrobianos associados ao desenvolvimento de resistência10,12.
Geralmente, consideram-se três tipos de resistência: a) resistência primária ou intrínseca, na qual a cepa do microrganismo está excluída do espectro de ação do agente testado, principalmente devido à barreira da membrana celular que impede a penetração do antimicrobiano no interior da bactéria; b) secundária ou adquirida, na qual algumas cepas inicialmente suscetíveis ao antimicrobiano se tornam resistentes por mutações genéticas ou através de plasmídios; e c) farmacológica, quando o H. pylori, embora sensível in vitro, é resistente in vivo, sobretudo pela incapacidade do antimicrobiano atingir concentração suficiente no sítio de infecção13.
Os genes bacterianos rdxA e frxA codificam nitrorredutases que promovem a ativação do metronidazol. As mutações nesses genes são a principal causa do rápido aparecimento de cepas resistentes ao metronidazol14. Outro mecanismo envolvido é a resistência cruzada entre os nitroimidazólicos. O desenvolvimento dessas cepas reduz a eficácia dos regimes compostos por metronidazol, que usualmente é acima de 90%, para taxas menores que 50%15.
O impacto negativo da resistência aos macrolídeos está bem estabelecido. Vários estudos indicam que a resistência à claritromicina está associada a mutações no gene 23S do rRNA, diminuindo a afinidade entre os ribossomos e a claritromicina16. Mégraud demonstrou que duas de cada três cepas de H. pylori se tornam claritromicina-resistentes após falha do regime terapêutico de primeira linha contendo claritromicina8.
Aderência ao tratamento
A aderência do paciente ao tratamento é um dos principais fatores do insucesso na terapêutica de primeira linha. Estudos demonstram que a taxa de erradicação se correlaciona diretamente com a ingestão da medicação prescrita. Graham e cols. comprovaram que a ingestão de menos de 60% da medicação compromete significativamente o sucesso do tratamento, reduzindo de 90% para 69% as taxas de erradicação17.
Fatores geográficos
Variações geográficas no sucesso dos esquemas de erradicação refletem as características de resistência antimicrobiana nas diversas regiões do mundo e mesmo dentro de um único país. Diferentes taxas de resistência, por sua vez, parecem refletir o consumo de antimicrobianos pela população local. Regiões com menor necessidade de uso dos antibacterianos ou com maior controle na liberação apresentam menores taxas de resistência15,18.
A prevalência da resistência aos nitroimidazólicos difere consideravelmente entre os países. Enquanto nos Estados Unidos e Europa varia de 10% a 50%, nos países em desenvolvimento as taxas podem ser superiores a 80%15,18. No Brasil essas taxas se situam entre 40% e 60%. Como em outros países, a resistência é mais prevalente entre as mulheres, provavelmente devido ao uso de nitroimidazólicos para tratamento de infecções ginecológicas19.
Do ponto de vista epidemiológico, a resistência à claritromicina aproxima-se de 15% em algumas regiões da Europa. Nos Estados Unidos, um estudo prospectivo realizado no Alaska, entre 1999 e 2003, encontrou 31% de resistência à claritromicina18. Em estudos brasileiros a resistência primária oscila entre 7% e 16%19,20. Para os próximos anos se espera um aumento na taxa de resistência à claritromicina em decorrência do uso freqüente de macrolídeos para cobertura de diversas infecções, sobretudo respiratórias.
Inibidores de bomba protônica
A associação dos inibidores de bomba com os antimicrobianos reduz o impacto da resistência primária e o risco da resistência secundária do H. pylori, uma vez que aumenta as taxas de erradicação dos esquemas terapêuticos anti-H. pylori. Os resultados do estudo MACH221 demonstram que existe uma ação sinérgica entre os anti-secretores e os antimicrobianos, pois, quando se associa o omeprazol a dois antimicrobianos, a resistência primária à claritromicina e ao metronidazol pode ser parcialmente controlada. As taxas de erradicação quando se utiliza omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol ou esomeprazol nos regimes terapêuticos anti-H. pylori não são significativamente diferentes22.
Afecção a ser tratada
Estudos de metanálise sugerem que pacientes com afecções gastroduodenais distintas possam apresentar diferentes respostas terapêuticas a um mesmo regime23. A falha terapêutica parece maior nos pacientes dispépticos do que nos portadores de úlcera péptica. Especula-se que as razões para essa diferença estejam relacionadas à virulência das cepas do microrganismo, à aderência do paciente ao tratamento e ao estado inflamatório da mucosa gastroduodenal.
Broutet e cols. também observaram essas diferenças24. Num estudo que envolveu mais de 2.700 pacientes, a falha terapêutica nos pacientes ulcerosos foi de 21,9% e de 33,7% nos pacientes dispépticos. Contudo, uma revisão sistemática mais recente não confirmou esses resultados25. Os autores concluíram não haver diferença na resposta terapêutica entre ulcerosos e dispépticos. As discordâncias encontradas por outros grupos foram atribuídas às doses subótimas de inibidores de bomba de prótons, à duração inadequada do tratamento e aos diferentes regimes de erradicação.
Outros fatores
Mais recentemente, outros fatores ligados ao hospedeiro estão sendo considerados como determinantes do sucesso terapêutico. A presença de polimorfismos do citocromo P450, isoenzima 2C19, responsável pela metabolização dos inibidores de bomba protônica, parece clinicamente relevante, mormente em estudos asiáticos26.
Através da técnica de reação em cadeia da polimerase, três genótipos são considerados:
· Homozigóticos – metabolizador rápido;
· Heterozigóticos – metabolizador intermediário;
· Metabolizador lento, que expressa enzimas não funcionais ou inativas.
Estudos demonstram que a taxa de erradicação de H. pylori em esquemas que empregam omeprazol é semelhante em metabolizadores lentos e intermediários, mas significativamente maior que a encontrada nos metabolizadores rápidos26. Os autores acreditam que a rápida metabolização do inibidor de bomba de prótons determine menores níveis séricos da droga, comprometendo o sucesso da erradicação. Na metabolização dos outros inibidores de bomba de prótons, o rabeprazol é o que apresenta menor dependência da isoenzima 2C19, acenando com a perspectiva de vantagem terapêutica. Um estudo de metanálise reafirmou a superioridade dos esquemas com rabeprazol e lansoprazol nos metabolizadores rápidos, assemelhando as taxas de sucesso às encontradas nos portadores dos outros genótipos27. Os críticos desse estudo, porém, argumentam que outros fatores, como a resistência bacteriana aos antibióticos, podem estar envolvidos28.
Polimorfismos da IL-1b e do fator de necrose tumoral alfa estão associados a diferenças individuais na resposta inflamatória da mucosa gástrica e inibição da secreção ácida diante da infecção por H. pylori. Tais diferenças poderiam interferir na atividade dos antimicrobianos e, conseqüentemente, no sucesso dos esquemas de erradicação. Embora existam trabalhos discordantes, um estudo recente demonstrou que o polimorfismo da IL-1b constitui fator independente do genótipo do citocromo P450 isoenzima C219 na erradicação da infecção pelo esquema tríplice29.
Além da resistência aos antimicrobianos, outras características do microrganismo são apontadas como fatores independentes relacionados à falha da erradicação. Cepas Cag-positivas parecem predizer sucesso terapêutico. Em metanálise, Suzuki e cols. concluíram que a falha terapêutica nos indivíduos infectados por cepas de H. pylori CagA-positivas é duas vezes menor que a encontrada nos infectados por cepas CagA-negativas30.
Conduta na falha terapêutica
No momento da formulação do regime de retratamento devem ser sempre considerados a validade dos ensaios clínicos regionais e a possibilidade de opções terapêuticas futuras para os casos de insucesso. A simples repetição do mesmo tratamento geralmente não induz à erradicação, com resultados raramente superiores a 50%31. Visto que a falha terapêutica induz ao desenvolvimento de resistência secundária e/ou cruzada, recomenda-se não reutilizar macrolídeos ou nitroimidazólicos caso essas drogas já tenham sido empregadas.
Um questionamento existente na literatura é se a formulação dos esquemas de retratamento deve ser baseada nos resultados de cultura e nos testes de sensibilidade aos antimicrobianos. Interessantemente, alguns ensaios multicêntricos, randomizados e prospectivos não encontraram diferença estatisticamente significativa entre um esquema terapêutico baseado nos testes de sensibilidade e um regime formulado empiricamente, ao se avaliar um grupo de pacientes que tinham apresentado falha terapêutica numa primeira ou segunda linha de tratamento32,33.
Apesar de ser um recurso propedêutico teoricamente atrativo e recomendado, esse procedimento é de uso restrito na prática clínica, sendo recomendado, segundo o Consenso de Maastricht III, para a formulação de esquemas de terceira linha, após duas falhas terapêuticas1.
Regimes de retratamento
Após a falência de um dos tratamentos iniciais propostos pelo Segundo Consenso Brasileiro sobre H. pylori, recomenda-se mais duas tentativas de tratamento, com duração de 10 a 14 dias. Os esquemas de retratamento a ser utilizados irão depender do tratamento inicial e se acham listados na Figura 2.
Embora a maior parte dos estudos terapêuticos para H. pylori empregando sais de bismuto recomende seu uso três ou quatro vezes ao dia, o Consenso Brasileiro, baseado em observações recentes, optou por regimes utilizando-o apenas duas vezes ao dia, de forma a simplificar o esquema terapêutico e aumentar a aderência ao tratamento. Um estudo brasileiro recente validou este regime ao erradicar H. pylori em 82% dos pacientes tratados com a associação de rabeprazol 20 mg (1 cp.), cloridrato de doxiciclina 100 mg (1 cp.), furazolidona 200 mg (1cp.) e subcitrato de bismuto coloidal 240 mg (2 cp.), administrados duas vezes por dia, durante dez dias, após falha terapêutica com regimes à base de claritromicina34.
Um aspecto relevante e muito favorável a esta associação reside na virtual ausência de resistência do H. pylori aos antimicrobianos nela contidos. Tal característica se reveste de especial importância em regiões, como o Brasil, onde não se dispõe com facilidade de programas para monitorar o desenvolvimento de resistência antimicrobiana na população. Importante também salientar que, no cólon, os sais de bismuto contidos na associação são convertidos a sulfeto de bismuto, de cor negra, pela ação do ácido sulfídrico produzido pelas bactérias do cólon, o que irá causar coloração enegrecida das fezes dos pacientes.
Embora seja sabido que a associação de tetraciclina e sais de bismuto promove quelação, impedindo a absorção da mesma, na terapêutica anti-H. pylori isto pode resultar em benefício, pois permite que ambas as substâncias ajam topicamente, prolongando sua permanência no muco gástrico.
Outros regimes recomendados no retratamento da infecção por H. pylori incluem aqueles empregando a levofloxacina, uma fluoroquinolona de amplo espectro, mais ativa contra gram-negativos, muito utilizada nas infecções urinárias, pélvicas e respiratórias. Agente bactericida, age por inibição da síntese do DNA de organismos suscetíveis através do bloqueio às enzimas DNA girase e topoisomerase IV, essenciais à replicação e reparação do DNA bacteriano. Apresenta boa absorção oral, sendo pouco afetada quando ingerida às refeições. A posologia é em tomada única diária, com pico sérico uma hora após sua ingestão. A droga é bem tolerada, as reações adversas são incomuns, podendo existir efeitos gastrointestinais35.
Estudos internacionais recentes têm demonstrado excelentes resultados com o emprego da levofloxacina associada à amoxicilina em casos de falha terapêutica36,37. Um estudo multicêntrico brasileiro comparou a associação de inibidor de bomba protônica, claritromicina e amoxicilina com a associação de inibidor de bomba protônica, levofloxacina e amoxicilina por sete dias em 141 pacientes virgens de tratamento anti-H. pylori. Os índices de erradicação com o esquema contendo claritromicina (94%) foram estatisticamente superiores àquele contendo levofloxacina (70%), reforçando a necessidade de outros estudos desta associação no Brasil38. Um dos regimes empregando levofloxacina recomendado pelo Consenso Brasileiro a utiliza na dose de 500 mg uma vez ao dia, associada a amoxicilina 1,0 g e inibidor de bomba protônica em dose plena, ambos duas vezes ao dia, durante dez dias.
Outra medicação, muito empregada em nosso meio no retratamento da infecção por H. pylori, é a furazolidona. Derivado sintético dos nitrofuranos é ativa contra um amplo espectro de bactérias gram-negativas, gram-positivas e alguns protozoários incluindo a Giardia lamblia. Sua atividade bactericida decorre da capacidade de inibir várias enzimas bacterianas, especialmente aquelas envolvidas no ciclo de Krebs39. Estudos em adultos sadios demonstram que a furazolidona aparece no plasma uma hora após sua ingestão, com um pico máximo de absorção nas primeiras quatro horas. A média máxima de furazolidona absorvida detectada no plasma é de 0,45 mg/L e esta concentração pode inibir o crescimento de alguns microrganismos40.
A principal limitação ao seu uso decorre de expressivo índice de efeitos adversos, sobretudo gastrointestinais. À semelhança do metronidazol, possui também efeito disulfiram-like, recomendando-se abstinência alcoólica durante seu emprego. São raros os registros de cepas resistentes à furazolidona. Por seu baixo custo é particularmente útil em populações de baixa renda como no continente latino-americano, sendo ainda uma excelente opção naquelas situações em que o emprego de metronidazol ou amoxicilina deva ser evitado, ou por altos índices de resistência bacteriana, ou por alergia medicamentosa. Em estudo realizado com familiares de primeiro grau de portadores de câncer gástrico, a associação de furazolidona, claritromicina e inibidor de bomba protônica, em dose única diária, foi capaz de manter elevados índices de erradicação (87,5%) com efeitos adversos de pequena monta41.
No Brasil os resultados pouco convincentes da associação de levofloxacina e amoxicilina na terapêutica de primeira linha associados à boa resposta à furazolidona em regimes de retratamento motivaram a realização, em 2005, de um estudo piloto envolvendo a associação de levofloxacina e inibidor de bomba protônica como terapêutica de terceira linha em pacientes submetidos, sem sucesso, a regimes prévios contendo macrolídeos e metronidazol6. Nesse estudo a associação de rabeprazol, levofloxacina e furazolidona, em tomada única diária, por dez dias, em pacientes portadores de úlcera gastroduodenal, erradicou 100% daqueles que completaram o estudo, acenando como alternativa promissora no retratamento.
Recentemente, Sanches e cols.34, estudando indivíduos já submetidos previamente a regimes à base de claritromicina, foram capazes de erradicar o microrganismo em 80% deles com o emprego da associação de rabeprazol 20 mg (1 cp.), furazolidona 200 mg (2 cp.) e levofloxacina 500 mg (1 cp.), administrados em dose única diária, durante dez dias. Tais índices de erradicação foram comparáveis àqueles obtidos com o tratamento quádruplo antes descrito (Figura 3).
Uma opção de retratamento ainda não disponível no Brasil é o emprego de rifabutina associada à amoxicilina e inibidor de bomba de prótons. A rifabutina, embora altamente eficaz contra H. pylori, apresenta custo elevado, mielotoxicidade, além de ser derivado de rifampicina, empregada para infecções por Mycobacterium em pacientes com imunodeficiência, e com recomendação de ser reservada para tratamento de micobactérias multirresistentes42.
Figura 3 – Retratamento da infecção por H. pylori em 60 pacientes já submetidos, sem sucesso, a regimes contendo claritromicina34.
Conclusão
A falha terapêutica constitui achado comum e crescente na prática clínica diária. Habitualmente, a aderência ao tratamento e a resistência bacteriana, especialmente à claritromicina e aos inidazólicos, são os fatores mais freqüentemente encontrados. Na presença de falha terapêutica aos regimes à base de claritromicina, esquemas quádruplos (sal de bismuto, tetraciclina, furazolidona e inibidor de bomba protônica) administrados duas vezes ao dia, durante dez dias, ou a associação de levofloxacina e inibidor de bomba protônica, associados à amoxicilina ou furazolidona, durante dez dias, têm sido recomendados, com índices de erradicação em torno de 80%.
Não se recomendam mais do que três tentativas de erradicação da infecção pelo H. pylori. Os casos refratários devem ser orientados através dos testes de sensibilidade aos antimicrobianos.
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