Aspectos genéticos

Há uma variedade notável na transmissão genética da retinose pigmentada, podendo ser de transmissão autossômica recessiva, dominante, ligada ao cromossomo X e pode apresentar-se de maneira isolada, ou seja, sem história familiar(2,5-7). Há também as formas de retinose pigmentada mitocondrial e a forma de transmissão digênica(3).
O percentual da distribuição dos casos de retinose, segundo sua transmissão, apresenta variações na literatura médica, de forma que a média aproximada é de 43% dos casos são autossômicos dominantes, em 20% dos casos autossômicos recessivos, em 8% dos casos ligado ao sexo e 23% dos casos são isolados(2,6,7).

A importância do estudo genético é determinar a possibilidade de transmissão da doença, avaliar a gravidade e de forma mais importante permitir avanços no tratamento da distrofia retiniana.

Na herança recessiva, os pais são portadores de um gen defeituoso, causador da doença, a probabilidade de transmissão em cada gestação é de 25%(3).

A transmissão por herança dominante aparece a cada geração e tende a ter uma forma mais lenta de progressão. O portador da retinose pigmentada do tipo dominante tem cerca de 50% de probabilidade, em cada gestação, de ter uma criança afetada. Neste caso um dos pais possui o gen implicado na doença(3).

Já em relação a retinose pigmentada autossômica recessiva ligada ao sexo, pode-se afirmar que a evolução é mais severa, manifestando-se na infância. Ela afeta em geral os homens, mas são as mulheres as portadoras do gen. A probabilidade de que o filho de uma mulher portadora do defeito genético tenha retinose pigmentada é de 50%, se for homem. Se for uma filha, em 50% dos casos ela será uma portadora do gen defeituoso, que se manifestará nos seus descendentes do sexo masculino(3).
A forma esporádica ou RP simples é a denominação para a retinose pigmentada que aparece pela primeira vez numa família, que nunca teve ninguém afetado(3).

A retinose pigmentada mitocondrial é uma forma de herança em que a distrofia retiniana vem acompanhada de outras anormalidades. Ela afeta pessoas de ambos os sexos, contudo só as mães passam o defeito genético aos filhos(3).
A digênica é uma forma infreqüente em que a alteração genética aparece em dois genes diferentes em um mesmo indivíduo(3).

Os casamentos consangüíneos de primeiro grau aumentam a chance de transmissão da doença em 12,5%.
O trabalho realizado por Deutman, que reúne dados estatísticos de transmissão genética desta distrofia, registra os índices descritos no Quadro 1.

A classificação da retinose pigmentada baseada nos sistemas funcionais é importante para correlacionar o fenótipo à mutação, contribuindo para os estudos em terapia genética(5,8).
Os cientistas acreditam que os defeitos genéticos que produzem os vários tipos de doenças degenerativas da retina estejam ligados a centenas de genes. Muitos deles já foram localizados e algumas de suas mutações foram descobertas, possibilitando a classificação de inúmeros tipos de retinose pigmentada. Contudo a localização do defeito genético é complexa, porque as mutações de um mesmo gen variam, causando diferentes formas de retinose pigmentada numa mesma família(3).

Manifestações clínicas

Com relação à apresentação, as formas autossômicas dominantes possuem uma evolução benigna, enquanto a recessiva apresenta um curso mais agressivo(3,4).

A retinose pigmentada é uma condição caracterizada pela perda visual progressiva que pode estar associada a várias outras doenças. A perda de campo visual por ano pode chegar a 4,6%-7,7%(9). Desta maneira comumente os portadores da doença tropeçam em objetos no seu caminho ou esbarram em pessoas ou objetos fora de seu campo visual3. O principal sintoma da distrofia retiniana primária é a cegueira(4).

Os casos mais comuns da distrofia retiniana aparecem na idade adulta. Entretanto, existem crianças que desenvolvem estas doenças no início da infância(5). Há uma classificação da retinose pigmentada de acordo com a época de aparecimento dos primeiros sinais e sintomas:

· Retinose pigmentada de idade adulta;
· Retinose pigmentada juvenil;
· Retinose pigmentada congênita.

A retinose pigmentada congênita se manifesta no recém-nascido, levando-o a ter pouca visão e nenhuma resposta no teste de eletrorretinograma.

A retinose pigmentada possui, primeiramente, dificuldade de adaptação à mudança de luminosidade do meio ambiente, de forma que há um déficit visual em locais de pouca luz, caracterizando assim a cegueira noturna(2,6). Além disso, há também deficiência da visão periférica, o que determina a visão tubular associado a perda do campo visual(3).

As manifestações clínicas estão presentes em 75% dos pacientes com idade superior a 30 anos(2,3,5).
A tríade clássica desta distrofia retiniana é caracterizada pela palidez em cera do disco óptico, atenuação arteriolar e pigmentos em forma de espículas ósseas(2,5).

As complicações oftalmológicas associadas são: catarata subcapsular posterior, complicação menos comum é a associação da retinose pigmentada com os tumores vasoproliferativos retinianos, que é uma lesão de fundo de olho recentemente reconhecida, antes chamada de hemangioma retiniano, presumidamente adquirido(10,11). Os tumores vasoproliferativos retinianos são tumores benignos de etiologia desconhecida e geralmente localizados na periferia inferior do fundo de olho, exames histológicos têm demonstrado proliferação glial e vascular(12).

Doenças associadas

A retinose pigmentada é uma das degenerações tapeto-retinianas que mais freqüentemente se associa com outras anormalidades, quer sejam oftalmológicas ou não(13).

Há mais de 42 tipos de doenças sistêmicas associadas a retinose pigmentada. O Quadro 2 apresenta as principais síndromes associadas a retinose pigmentada(4).

A síndrome de Bassen-Kornzweig é uma abetalipoproteinemia em que há intolerância aos lipídeos, deficiência de absorção das vitaminas lipossolúveis e síndrome de má absorção. As manifestações são: ataxia cerebelar, acantose associada a oftalmoplegia e ptose. Apresenta boa resposta a terapia com vitamina E(2,6).

Síndrome de Laurence-Moon Bardet-Biedl (LMBB) se manifesta na infância, quando a retinose pigmentada é diagnosticada. Em 50% dos portadores dessa síndrome ocorre dificuldade de aprendizado e do desenvolvimento emocional, podendo apresentar traços de atraso mental. Os afetados pela síndrome de Laurence Moon isolada apresenta problemas neurológicos e só raramente apresentam polidactilia. Já os casos de Bardet-Biedl a polidactilia é um traço definidor da síndrome(3).

A síndrome de Kearns-Sayre apresenta alterações cardiológicas, como arritmias que podem evoluir para a morte súbita, sendo assim é importante a realização de eletrocardiograma, pode ser notado também oftalmoplegia e ptose nesta mitocondriopatia(2,6).

Uma síndrome comumente associada é a síndrome de Usher cuja manifestação clínica é a surdo-mudez. É responsável por 5% dos casos de surdez na infância. Na síndrome de Usher tipo 1 a surdez é congênita, enquanto a retinose pigmentada aparece na infância ou juventude. A pessoa afetada sofre alterações no equilíbrio. Na síndrome de Usher tipo 2 a surdez também é congênita, mas tende a ser moderada, podendo ser superada com o uso de aparelhos auditivos. A retinose pigmentada aparece na juventude. Na Usher de tipo 3 a pessoa nasce com visão e audição normais, a surdez e a RP aparecem posteriormente e têm caráter progressivo. A perda auditiva nessa síndrome se deve a problemas com as células nervosas da cóclea. Nenhum tratamento foi capaz de recuperar a audição e visão dos portadores da síndrome(3).

A doença de Refsum, heredopatia ataxica polineuritiforme, é de transmissão autossômica dominante, caracterizada clinicamente por ataxia, neuropatia, surdez, ictiose associada à cegueira noturna. Laboratorialmente apresenta dosagem de ácido fitânico elevada. A manifestação retiniana característica é do tipo sal e pimenta(2,6).

Diagnóstico

Para o diagnóstico são necessários correlacionar a história, as manifestações clínicas e os alguns exames complementares.

A suspeita de retinose pigmentada se deve a presença de pigmentos escuros na retina e os sinais de atrofia (degeneração) do tecido retiniano e dos vasos(3).

O diagnóstico de retinose pigmentada é confirmado quando os critérios listados estiverem presentes(2):

· Envolvimento bilateral da visão;
· Perda da visão periférica;
· Alterações nos fotorreceptores do tipo bastonetes;
· Perda progressiva dos fotorreceptores retinianos.

Os exames complementares que podem ser utilizados são a avaliação de substâncias tóxicas ao organismo, campimetria, eletrofisiologia ocular, exame de fundo de olho. Outros exames podem ser necessários na investigação das doenças associadas e nos diagnósticos diferenciais, como FTA-abs, bioquímica sangüínea (triglicerídeos, colesterol, proteína sérica, eletroforese de proteína), eletrocardiograma seriado para a detecção da síndrome de Kearns-Sayre. A dosagem do ácido fitânico é importante na presença de ataxia polineuropatia e surdez(6).

Como a função visual está comprometida, a medida da acuidade visual central, da visão cromática, da campimetria, da adaptometria são importantes para a melhor abordagem do paciente(1,9). Em situações que não se consegue concluir o diagnóstico, a eletrofisiologia ocular se torna indispensável(1,9).

Figura 1

FUNDOSCOPIA CLÁSSICA

As alterações biotróficas na retinose pigmentada ao exame do fundo de olho descrevem a migração dos pigmentos para as camadas mais superficiais da retina neurossensorial, a esclerose dos vasos da coróide, a palidez papilar e as alterações na interface vitreorretiniana, dentre outros.

A pigmentação na fundoscopia se localiza no equador do globo ocular poupando, inicialmente, o pólo posterior(5). A papila óptica se apresenta normal, todavia com a evolução da doença pode adquirir o padrão das retinopatias com um aspecto céreo empalidecido (Figura 1).

Em função da proliferação glial desordenada, forma-se a membrana epiretiniana que, pela ação dos macrófagos, retrai-se ocasionando o buraco macular em um pequeno número de casos. Freqüentemente a mácula está preservada.

Os vasos retinianos sofrem um estreitamento e, conseqüentemente, a demanda de sangue diminui.

TESTES DA FUNÇÃO RETINIANA

Os principais testes para a avaliação da retina são(4):

· Acuidade visual;
· Campo visual;
· Visão cromática;
· Adaptação ao escuro;
· Angiografia fluoresceínica;
· Eletrofisiologia.

Acuidade visual
É um método diagnóstico incompleto, uma vez que pode não refletir a gravidade da doença. Quadros de visão tubular podem apresentar com a visão normal. Todavia quando há associação com outras patologias, a acuidade visual em geral está comprometida(4). O teste objetivo da acuidade visual é necessário em pacientes portadores de deficiência mental e crianças.

Campo visual
Na retinose pigmentada o campo visual de Goldmann, também chamado de perimetria manual, é preferido a perimetria computadorizada, podendo revelar a presença de escotomas e perda da sensibilidade em torno do ponto de fixação bilateralmente(14).

Visão cromática
O olho humano percebe a faixa de cores de comprimento de onda que vai de 380 a 760 nm (nanômetros). Na retinose pigmentada primária com comprometimento macular pelo teste de Famsworth há discropatosia do eixo azul-amarelo e a equação de Raygleigh é no início normal e se torna pseudoprotanomalia num estádio mais avançado. A equação de Moreland nos estádios mais precoces se desloca em direção ao azul (pseudotritanopsia) e se alarga em um estádio mais avançado.

Adaptação ao escuro
A adaptometria analisa o aumento da sensibilidade visual quando o olho passa do estado adaptado a luz para o adaptado ao escuro(4). A curva normal apresenta um padrão de grande inclinação inicial, correspondendo a adaptação dos cones e, subseqüente, uma inclinação gradual, correspondendo à adaptação dos bastonetes. Em patologias que cursam com alteração do epitélio próprio da retina ocorre uma depressão na curva, o que é observado na retinose pigmentada(4).

Pela adaptometria, valores elevados no limiar de excitação dos fotorreceptores, tanto na curva fotópica quanto na curva escotópica. A adaptação ao escuro é habitualmente mais sensível na área macular do que na região entre 15° e 20° do ponto de fixação nas pessoas normais. Esta sensibilidade invertida, conhecida como perfil invertido, é uma característica da retinose pigmentar em estágio inicial.

Angiografia fluoresceínica
Na retinose pigmentada pode revelar hipofluorescência correspondente as manchas pigmentares e edema macular cistóide demonstrado por hiperfluorescência macular com características de vazamento.

Eletrofisiologia
Os exames eletrofisiológicos são:
A eletrooculografia (EOG) avalia a função pré-sináptica da retina, sendo assim qualquer condição que interfira na relação funcional do epitélio próprio da retina ou nos fotorreceptores retinianos, como é o caso da retinose pigmentada, produzir um pico luminoso anormal ou mesmo ausente(2,4).

A eletrorretinografia (ERG) analisa a cadeia de resposta elétrica graduada de cada camada da retina, podendo diferenciar a resposta dos fotorreceptores tipo cone e dos fotorreceptores tipo bastonetes. Os cones são sensíveis a grandes comprimentos de onda e os bastonetes a pequenos(4). É o exame eletrofisiológico de maior relevância para a retinose pigmentar.

O potencial visual evocado (PEV) averigua a resposta eletroencefálica registrada no pólo occiptal, avalia o estado funcional do sistema visual e das células ganglionares retinianas(4).
Nas distrofias retinianas, os testes eletrofisiológicos importantes são EOG e o ERG, pois são condições que cursam com alterações no epitélio próprio da retina e nos fotorreceptores e são exames que aparecem alterados precocemente(4).

Diagnósticos diferenciais

Os diagnósticos diferenciais da retinose pigmentada pela semelhança das alterações ao exame do fundo de olho são(6):

· Toxicidade por fenotiazídicos (dose superior a 800 mg/dia);
· Sífilis (importante a realização do FTA-abs);
· Rubéola congênita;
· Descolamento da retina em fase de resolução;
· Atrofia coroido-retiniana paravenosa pigmentada.
Há uma diversidade de patologias que cursam com cegueira noturna e que podem fazer diagnóstico diferencial com a retinose pigmentada(6):
· Atrofia girata;
· Coroideremia (atrofia da coróide);
· Deficiência da vitamina A;
· Cegueira noturna estacionária congênita.

Tratamento

A retinose pigmentada não possui um tratamento curativo(6). Atualmente, o objetivo do tratamento é retardar a evolução da doença e tratar as condições associadas. A informação acerca da evolução da doença é importante para melhor acompanhamento.
Depois de estabelecido o diagnóstico é importante identificar a transmissão da retinose para aconselhamento genético e orientação prognóstica(9).

Quando a retinose pigmentada se acompanha do comprometimento macular, o uso da acetozolamida tem mostrado bons resultados para redução do edema macular. Em casos de edema cistóide da mácula o uso de inibidores da anidrase carbônica tem se mostrado benéfico.

Na presença da catarata, que faz parte do processo evolutivo, a cirurgia deve ser considerada quando há possibilidade de melhora e em estágios mais avançados. E com relação ao implante da lente intra-ocular, dá-se preferência para as que não sejam de silicone.
Ainda não comprovado, parece que o excesso de luz poderia comprometer as células fotorreceptoras e alguns especialistas recomendam o uso de óculos escuros durante dias claros(3).

Pesquisas recentes feitas no Massachussets Eye and Ear Institute, em Boston, Estados Unidos, mostram bons resultados em retardar a progressão da doença com a utilização de 15.000 UI de vitamina A na forma de palmitato. O tratamento efetuado por toda vida parece garantir, em média, oito anos a mais de visão(3).

No Brasil, o professor Hilton Rocha propôs a vacina de Fator de Transferência que contém neurotróficos, revitalizando as células comprometidas da retina. São substâncias naturais do organismo, responsáveis pela integridade das células nervosas. Um exemplo é o axokine(3).

O medicamento axokine, produzido pelo National Eye Institute, nos Estados Unidos da América do Norte, em parceria com o laboratório Regeneron, está em caráter experimental. O axokine é um fator de sobrevivência celular que atua sobre as células da retina, impedindo-as de se degenerarem e, portanto, retardar a degeneração das células da retina, impedindo o avanço de alguns tipos de retinose pigmentar. Os testes clínicos desse medicamento com animais apresentaram sucesso, faltando agora realizá-los com pessoas. As expectativas para o uso do axokine em alguns casos são promissoras(3).

A luteína e zeaxantina possuem propriedades antioxidantes e se apresentam concentradas em torno da mácula, dando-lhe aparência característica amarela. O uso destas substâncias como suplementos nutritivos ainda se encontra em fase experimental, mas já é possível encontrá-las em farmácias nos EUA. Julga-se que elas agem protegendo a mácula da ação oxidante dos raios ultravioletas solares. A luteína é encontrada na gema do ovo, uvas vermelhas, kiwi, milho, abóbora, espinafre, pepino e aipo. A zeaxantina é encontrada no milho, laranja, melão, brócolis, maça e pêssego(3).

Há estudos buscando medicamentos antiapoptóticos que sejam capazes de inibir o processo genético de apoptose, destruição programada das células. A vantagem deste tipo de medicamento é que interfere no mecanismo comum a todas as doenças distróficas da retina(3).

O tratamento da retinose pigmentada desenvolvido em Cuba, pelo Centro Internacional de Oftalmologia de Havana, consiste em um procedimento cirúrgico para melhorara o fluxo sangüíneo das células fotorreceptoras e da estimulação com a azonoterapia. Os melhores resultados são obtidos com a idade entre 18 e 35 anos, sem patologias associadas como o glaucoma e catarata e com uma alteração do campo visual de 10o. Todavia não há estudos randomizados mostrando benefícios reais e acredita-se que as melhoras são decorrentes do fato da retinose pigmentar ser uma doença de evolução insidiosa e muitas vezes pode ter um período estacionário(3,9).

Há linhas de pesquisa em procedimentos cirúrgicos.

Transplantes de retina, especialmente das células do epitélio pigmentário da retina, que estão em fase experimental, sendo necessário resolver o problema de falta de conexão do tecido transplantado com o cérebro do paciente(3).

Para pacientes que apresentam perda visual o procedimento em estudo é a prótese retiniana ou olho eletrônico. Este sistema consiste de um chip eletrônico que imita a função da célula fotorreceptora. Este dispositivo, implantado na superfície da retina ou no córtex cerebral, visa restaurar a visão(3).

As pesquisas seguem três linhas: o transplante de células retinianas; o uso dos fatores neurotróficos ou de sobrevivência; emprego da terapia genética. O avanço tecnológico e científico da genética molecular nas doenças oculares está abrindo o caminho da terapia genética em que a abordagem é diretamente sobre os genes que se apresentam alterados parece ser promissor(3).

Prognóstico

O prognóstico visual da retinose pigmentada é baseado no comprometimento da fóvea e da mácula, seja pela catarata ou pela própria retinose, determinando redução da acuidade visual(2,4).

Apresentam boa acuidade visual 25% dos pacientes, sendo capazes de ler por toda a vida. A diminuição da acuidade visual é verificada em especial acima de 50 anos(2,4).