De fato, um estudo francês que acompanhou cerca de 100.000 mulheres durante dez anos mostrou que mulheres que têm poucos filhos, iniciam a maternidade tardiamente ou apresentam menarca mais cedo evidenciam aumento do risco de câncer da mama (Tabela 2). A maternidade aos 30 anos acarreta um risco 63% maior do que a maternidade antes dos 22 anos. Cada gravidez a termo diminui o risco de 8%. As meninas que têm a menarca aos 15 anos de idade apresentam dois terços do risco do que se tivessem tido a menarca aos 11 anos. O risco diminui de 7% para cada ano de atraso da menarca(6).

Uma das interpretações da influência da multiparidade e da menarca tardia é a diminuição do número de ciclos ovulatórios e, com isso, é afastada a influência proliferativa continuada da progesterona sobre a mama nos períodos mensais de duas semanas. Há uma relação positiva entre o número de ciclos menstruais ovulatórios a partir da menarca.

Os eventos adversos dos progestógenos

Além dos efeitos mamários, os progestógenos apresentam um efeito cardiovascular negativo, principalmente relacionado à trombose e, também, bloqueando os efeitos vasculares positivos dos estrógenos(15).

O aparecimento de sintomas e acentuação da síndrome pré-menstrual é um efeito progestogênico típico, que pode ser minimizado, utilizando-se a progesterona por via vaginal, sob forma micronizada ou de DIU medicado(17,22).
Por via oral, as bactérias intestinais convertem a progesterona em 5-alfa e 5-beta-pregnanolona aumentando significativamente os seus níveis sangüíneos. Esses metabólitos são os principais responsáveis pela ansiedade e irritabilidade, decorrendo de sua atuação sobre o sistema nervoso central.

Outro modo de diminuir a freqüência da síndrome pré-menstrual é a administração de progestógenos a cada três ou quatro meses, dependendo da tolerância das pacientes. Aparentemente, os progestógenos são os principais responsáveis pela ansiedade e irritabilidade, decorrendo de sua atuação sobre o sistema nervoso central. Os progestógenos diminuem enquanto que os estrógenos aumentam a excitabilidade neural. Isso explica porque as crises epiléticas são mais freqüentes nas fases folicular tardia e ovulatória do que na fase lútea. O uso de progestógenos a cada seis meses não protege contra a doença endometrial. Borato.

Os progestógenos também apresentam propriedades anestésicas e aumentam a concentração de monoaminoxidase, enzima que cataboliza a serotonina, ao passo que os estrógenos diminuem a enzima, aumentando a permanência da serotonina nas sinapses. Essas propriedades são responsáveis pelo sinergismo ou antagonismo dos estrógenos com os antidepressivos, enquanto que a progesterona é anti-serotonérgica e, portanto, favorece a depressão(4,18).

Efeitos do tratamento hormonal em longo prazo

Uma noção que está difundindo-se é de que o tratamento hormonal convencional somente é útil para aliviar os sintomas menopausais, apesar dos efeitos benéficos no osso, no sistema vascular e no sistema nervoso.

Essa noção é prejudicial para as mulheres. Os ambientalistas e os demais grupos sociais parecem esquecer que a virtude está no meio. Ou seja, não se deve desprezar nenhuma intervenção terapêutica desde que o tratamento seja personalizado.

As pesquisas básicas, fundamentais para estabelecer os pilares da ciência aplicada, indicam indubitavelmente que para ser eficaz em relação ao osso, ao sistema vascular e ao sistema nervoso, o tratamento deve ser iniciado precocemente e continuar por longo período, idealmente a partir da época de menopausa. É preciso impedir que o hipoestrogenismo da pós-menopausa permita o começo dos fenômenos degenerativos irreversíveis, principalmente em nível de sistema nervoso(10).

Sob aspecto preventivo não parece haver benefícios na realização de tratamentos de curta duração, exceto, talvez, sob forma de tratamentos longos intercalados por intervalos de um a dois meses, livres de medicação, a cada 8 a 12 meses.

A menopausa é natural e a intervenção terapêutica é artificial

Essa visão sempre é recordada pelos ambientalistas. Não há dificuldade de aceitá-la quando a mulher é assintomática principalmente quando obedece às normas de um estilo de vida saudável. Por outro lado, o estilo de vida adotado pela mulher também pode abranger dieta adequada, bom condicionamento físico, ausência de vícios e, inclusive, uso de medicamentos com o objetivo de curar ou prevenir. O que deve ser evitado é adotar uma atitude dogmática.

A quantidade de mulheres que pensa ser natural o uso do TH, sobretudo na perimenopausa está crescendo. Essa atitude positiva independe da consideração da menopausa como estado de deficiência hormonal ou como um período de transição. Apesar disso, a atitude das mulheres sofre a influência de fatores psicossocioculturais, em geral veiculados pela mídia leiga de fácil acesso, como é o caso da televisão.

A mulher se decide pelo TH porque tem uma atitude positiva em relação a seus problemas, tem percepção da necessidade os aliviar os sintomas e do risco de saúde devido a fatores pessoais ou familiares e, também, pelo aconselhamento dos médicos. O que se observa em consultório ou em ambulatório ginecológico é que a maioria das mulheres que tem uma atitude positiva já usou alguma vez TH, mas somente um terço continua o tratamento. Quando a atitude é negativa, as mulheres podem até ter recorrido alguma vez ao TH, porém menos de 10% continuam o tratamento. A relação entre atitude e uso depende do estilo de vida e da percepção das próprias necessidades. As mulheres que valorizam a saúde e a aptidão física tendem a aceitar mais o tratamento. O conhecimento desses fatores é fundamental por ocasião do aconselhamento sobre o TH.

Conclusão: o risco de trombose venosa deve-se aos estrógenos conjugados e não aos esterificados (por exemplo, o valerato de estradiol)(12).

A noção de hormônio amigável

Hormônio amigável é aquele apresenta uma relação benefício/custo > 1. Ou seja, os eventos adversos são menos conspícuos do que os benefícios. Diferentemente da mulher que toma um contraceptivo, que o efeito é imediato, para a mulher às voltas com a menopausa nem sempre existe essa facilidade. No caso das ondas de calor, o benefício quase imediato e, por isso, a aceitação é boa. Mas, no caso da osteoporose e da prevenção de osteoporose, o raciocínio é diverso. Por outro lado, os eventos adversos, apesar da baixíssima ocorrência são habilmente explorados pela mídia ávida de notícias para vender.

O WHI acelerou os estudos, visando à descoberta de hormônios mais amigáveis do que os estrógenos conjugados e o acetato de medroxiprogesterona. Recentemente foi publicada uma metanálise mostrando que os estrógenos esterificados são mais amigáveis do que os estrógenos eqüinos(12). Foram estudados 586 casos de trombose venosa única e 2.286 casos-controle (Tabela 3). Os resultados mostraram que em comparação às mulheres que não utilizaram hormônios (casos-controle), as usuárias correntes de estrógenos esterificados não tiveram aumento do risco de trombose venosa (odds ratio ou razão das chances = 0,92; intervalo de confiança 95% 0,69-1,22) e as usuárias de estrógenos conjugados tiveram aumento do risco (odds ratio = 1,65 intervalo de confiança 95% 1,24-2,19). Em tempo, a razão das chances é calculada pela fórmula: (presença da doença nos expostos ao fator)/ (ausência da doença nos expostos ao fator)// (presença da doença nos não expostos ao fator)/(ausência da doença nos não expostos ao fator). Quando as usuárias de estrógenos foram comparadas entre si, as usuárias de estrógenos conjugados tiveram risco maior do que as usuárias de estrógenos esterificados (odds ratio = 1,78; intervalo de confiança 95% 1,11-2,84). O aumento do risco foi proporcional ao aumento da dose de estrógenos conjugados.

Em todas as usuárias de estrógenos o uso concomitante de progestógenos esteve associado com aumento do risco em comparação ao uso isolado do estrógeno (odds ratio = 1,60; intervalo de confiança 95% 1,13-2,26). A conclusão dos autores foi de que o risco de trombose venosa se deve aos estrógenos conjugados e não aos esterificados (por exemplo, o valerato de estradiol)(12).

Em relação aos progestógenos também existem novidades, relatadas no Annual Meeting of the North American Menopause Society in Washington, DC, em outubro de 2004. Assim, durante muitos anos, o TH foi prescrito para diminuir o risco de doença cardíaca coronariana na mulher. Mas, o WHI demonstrou que a associação estrógenos conjugados e acetato de medroxiprogesterona aumenta o risco do primeiro e do segundo infarto do miocárdio em mulheres acima de 60 anos de idade. Pesquisas em macacas mostram que o tipo de progestógeno no THM pode influenciar a intensidade do infarto do miocárdio. A associação medroxiprogesterona-etinilestradiol resulta em dano permanente para 35% do miocárdio, ao passo que a associação acetato de noretindrona-etinilestradiol limita o dano para somente 5% do músculo. O dano sendo menor levará a menor o risco de novo infarto e também de insuficiência cardíaca. Essa pesquisa, cujos resultados ainda não podem ser aplicados na mulher, demonstra que os hormônios não são os mesmos e que possa haver formulações melhores do que aquelas empregadas na atualidade. O passo seguinte na pesquisa é estudar o estrógeno isolado, sem o progestógeno, e também a razão da diferença entre os comprometimentos do miocárdio. Esta razão poderia ser o grau de inflamação que ocorre no miocárdio após um infarto. Os pesquisadores também estão interessados na soja que apresenta propriedades antiinflamatórias para saber a intensidade dos fenômenos inflamatórios locais(21).

Portanto, alguns progestógenos ou estrógenos são mais amigáveis do que outros. É uma noção tão fundamental quanto a noção de baixa dose para o planejamento terapêutico da mulher menopausada.

A prática do THM pós-WHI

Inúmeros consensos e revisões foram realizados para realçar a importância do WHI e o impacto dos profissionais envolvidos no tema menopausa, estrógenos e sistema cardiocerebrovascular(8). Muitas mulheres ficaram desnorteadas, suspenderam o tratamento e se sentiram traídas. Os médicos envolvidos, caso se sintam no mesmo patamar, devem lembrar-se que a nossa missão é traduzir o que a medicina nos oferece. A impotência não é nossa. Por isso, fala-se tanto em medicina baseada em evidência. Para se ter uma idéia do tamanho de problema basta saber que as prescrições anuais de THM decresceram de 91 para 57 milhões na era pós-WHI(9).

Negar o THM para todas as mulheres menopausadas e recorrer a placebos, baixar a temperatura ambiente, beber líquidos gelados ou respirar profundamente, seria uma atitude. Mas, esta atitude seria inapropriada porque bloquearia o THM para todas as mulheres, fundamentando-se em um único RCT (randomized placebo-controlled clinical trial), considerado como padrão-ouro na pesquisa clínica(7). Também seria contrária à literatura mundial e à experiência clínica, pois o tratamento sistêmico geralmente é receitado quando há sintomas, o que é mais comum nos primeiros anos da menopausa.

No desenho do THM é preciso estabelecer os critérios de inclusão que compreendem ausência de contra-indicações e idade > 60 anos principalmente quando não houver sintomas. O THM é efetivo na redução dos riscos devido à alteração do perfil lipídico e perda da massa óssea nessa fase, embora o tratamento de dislipidemia ou osteoporose, latente ou já estabelecida, deva ser específico, por exemplo, sinvastatina e alendronato. Um item importante é a via de administração, por exemplo, percutânea para menor estimulação dos fatores hepáticos pró-coagulantes e risco de tromboembolismo venoso (Tabela 4).

A dosagem é crítica. O hormônio exógeno soma os seus efeitos com os efeitos do hormônio endógeno, por isso varia de acordo com a indicação e com a paciente. A diminuição da dose também bloqueia as ondas de calor, às vezes em tempo mais longo e de modo permissivo, pois a paciente ainda as apresenta embora em menor grau. A diminuição dos eventos adversos é significativa. A ação anti-reabsortiva continua sendo exercida(13,14).

A individualização requer avaliação clínica repetida, observação dos eventos adversos e monitorização a cada 6-12 meses; se necessário, diminuir o intervalo das reavaliações.
As indicações do THM são: sintomas climatéricos, atrofia urogenital, osteopenia e prevenção da osteoporose, prevenção da doença de Alzheimer e diminuição do risco cerebrocardiovascular. (Tabela 5). As indicações preventivas devem ser concomitantes com o início precoce do tratamento, ao redor da menopausa, e a sua manutenção durante 10 a 12 anos. Essas indicações são válidas para mulheres sadias.

Os tratamentos alternativos

Os tratamentos alternativos estão em voga. A aplicação de estrógenos localmente na vulva e vagina (promestrieno) está indicada em mulheres com infecções urinárias repetidas e com secura vaginal. Esta alternativa é considerada bastante segura mesmo em pacientes com câncer da mama tratado(5,13).

OS SERMs não corresponderam às expectativas em relação aos sintomas, embora tenham um efeito significativo nos ossos e no perfil lipídico e também diminuam o risco de câncer da mama.
Os STEARs (selective tissue estrogenic activity regulators) são representados pela tibolona, com ações estrogênica, androgênica e progestogênica. Reduz o nível de HDL em cerca de 20% a 30%, mas não há indícios de que aumente a aterosclerose. Postulou-se que a tibolona não aumenta o risco de câncer porque não aumenta a densidade mamária, mas o estudo Million of Women study (WMS) revelou que tanto os estrógenos isolados como a tibolona afetam o risco de câncer da mama da mesma forma, embora esse conceito seja controverso(3,11,13,18,19).

Para apurar a ação mamária da tibolona há estudos importantes em andamento, por exemplo, o LIBERATE (LivialIntervention following Breast cancer: Efficacy, Recurrence and Tolerability Endpoints). É um RTC ou randomized placebo-controlled clinical trial de 2.600 mulheres com história de câncer da mama e intensos sintomas climatéricos. Objetiva o efeito da tibolona na recorrência do câncer e os primeiros resultados são esperados em 2007. Apesar dos resultados do MWS, estudos clínicos apontam para a ausência de estimulação do tecido mamário, diferenciando a tibolona dos demais esteróides sexuais análogos dos estrógenos ou progestógenos. A importância da tibolona é o fato de não aumentar ou mesmo de diminuir a densidade mamária, que pareceu ser danosa no WHI, onde a associação estrógeno-progestógeno que aumenta a densidade mamária também aumentou o risco de câncer da mama(2,19).

Os tratamentos alternativos naturais cresceram enormemente por três razões: a população está farta de medicamentos dispendiosos (acontece sempre ou quando muda a geração do medicamento), plantas existem em toda parte e a ingestão de plantas que epidemiologicamente favorecem a saúde, diminuindo os riscos de doenças é algo instintivo. Na menopausa, a ingestão de soja parece ser útil para melhorar a gama de sintomas e problemas crônicos associados ao déficit hormonal. Somente a medicina baseada em evidências poderá acertar os passos da sociedade.