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Influência do tratamento de mulheres menopausadas com extrato radicular seco de Cimicifuga racemosa sobre a glicemia e o lipidograma

Influence of the treatment of menopausal women with dry root extract of Cimicifuga racemosa on glycemia, and lipid profile

Ceci Mendes Carvalho Lopes
Clice Aparecida Celestino
Sylvia Asaka Yamashita Hayashida
Hans Wolfgang Halbe
Marcelo Gennari Boratto

Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP.

Marcelo Afonso Gonçalves
Rubens Brocco Dolce

Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP.

Recebido para publicação em 03/2005. Aceito em 04/2005.

Unitermos: Cimicifuga racemosa, actéia, menopausa, glicemia, colesterol, HDL-colesterol, triglicerídeos.

Unterms: Cimicifuga racemosa, acthea, menopause, glycemia, cholesterol, HDL-cholesterol, tryglicerides.

Sumário
Objetivo – Avaliar o efeito do extrato radicular seco de C. racemosa sobre a glicemia e o lipidograma em mulheres menopausadas.

Local – Ambulatório de Ginecologia e Climatério, Clínica Ginecológica, ICHC, FMUSP.

Natureza do estudo – Estudo comparativo, aleatório, duplo-cego e placebo-controlado.

Método – As mulheres foram randomizadas para receber de modo contínuo por via oral o extrato radicular seco de C. racemosa (80 mg/dia) ou placebo durante 180 dias. Após o tratamento cada mulher (grupo Cimicifuga n=33 e grupo placebo n=28) recebeu durante 14 dias por via oral 10mg/dia de acetato de medroxiprogesterona, exceto em pacientes histerectomizadas.
Parâmetros de estudo – Amostras de sangue em jejum foram analisadas nas visitas 1 (basal), 2 (aos 90 dias) e 3 (aos 180 dias) para colesterol total, HDL e LDL-colesterol, triglicerídeos e glicemia.

Resultados – Não houve diferenças significativas entre os dois grupos em relação ao colesterol total, LDL-colesterol e glicemia. Houve diminuição pequena, mas significativa (2,7 mg/dL) para o HDL-colesterol no grupo Cimicifuga (p=0,03), mas não no grupo placebo (p=0,31). Houve aumento progressivo de triglicerídeos (14,0 mg/dL) da visita 2 para visita 3 no grupo Cimicifuga (p=0,03), mas não no grupo placebo.

Conclusões – O extrato radicular seco de C. racemosa aparentemente induz um aumento dos triglicerídeos e uma diminuição do HDL-colesterol em mulheres menopausadas, efeitos que poderiam ser próprios de atividades co-estrogênica e antiestrogênica, respectivamente, sobre o perfil lipídico.

Sumary
Objective – To assess the effect of the dry root extract of C. racemosa on glycemia and lipid profile in postmenopausal women.

Setting – Gynecological Endocrinology and Menopause Unit, Gynecological Clinic, Faculty of Medicine, University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Design – Comparative, randomized, double-blind, and placebo-controlled study.

Method – The women were randomized to receive per os continuous dry root extract of C. racemosa (80 mg/day) or placebo during 180 days. After the treatment each woman (Cimicifuga group n=33, and Placebo group n=28) received per os medroxyprogesterone acetate (10 mg/day), except in case of hysterectomy.

Main outcome measures – Fasting blood samples were analyzed at visits 1 (basal), 2 (at 90 days), and 3 (at 180 days) for total cholesterol, HDL and LDL-cholesterol, triglycerides, and glycemia.

Results – There were no significant differences between the 2 groups for total cholesterol, LDL-cholesterol, and glycemia. There was a small but significant decrease (2.7 mg/dL) for HDL-cholesterol in the Cimicifuga group (p=0.03) but not in the Placebo group (p=0.31). There was a progressive mean increase of triglycerides (14.0 mg/dL) from visit 2 to visit 3 in the Cimicifuga group (p=0.03) but not in the Placebo group.

Conclusions – The dry root extract of C. racemosa apparently induces an increase of triglycerides and a decrease of HDL-cholesterol in postmenopausal women, effects that could be compatible with co-estrogenic and antiestrogenic activities, respectively, on the lipid profile.

Numeração de páginas na revista impressa: 63 à 67

Resumo

Objetivo – Avaliar o efeito do extrato radicular seco de C. racemosa sobre a glicemia e o lipidograma em mulheres menopausadas.

Local – Ambulatório de Ginecologia e Climatério, Clínica Ginecológica, ICHC, FMUSP.

Natureza do estudo – Estudo comparativo, aleatório, duplo-cego e placebo-controlado.

Método – As mulheres foram randomizadas para receber de modo contínuo por via oral o extrato radicular seco de C. racemosa (80 mg/dia) ou placebo durante 180 dias. Após o tratamento cada mulher (grupo Cimicifuga n=33 e grupo placebo n=28) recebeu durante 14 dias por via oral 10mg/dia de acetato de medroxiprogesterona, exceto em pacientes histerectomizadas.

Parâmetros de estudo – Amostras de sangue em jejum foram analisadas nas visitas 1 (basal), 2 (aos 90 dias) e 3 (aos 180 dias) para colesterol total, HDL e LDL-colesterol, triglicerídeos e glicemia.

Resultados – Não houve diferenças significativas entre os dois grupos em relação ao colesterol total, LDL-colesterol e glicemia. Houve diminuição pequena, mas significativa (2,7 mg/dL) para o HDL-colesterol no grupo Cimicifuga (p=0,03), mas não no grupo placebo (p=0,31). Houve aumento progressivo de triglicerídeos (14,0 mg/dL) da visita 2 para visita 3 no grupo Cimicifuga (p=0,03), mas não no grupo placebo.

Conclusões – O extrato radicular seco de C. racemosa aparentemente induz um aumento dos triglicerídeos e uma diminuição do HDL-colesterol em mulheres menopausadas, efeitos que poderiam ser próprios de atividades co-estrogênica e antiestrogênica, respectivamente, sobre o perfil lipídico.

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O extrato radicular da actéia (Cimicífuga racemosa, black cohosh), utilizado pelas populações indígenas norte-americanas como poção medicinal, foi incluída na farmacopéia dos USA em 1820, ali permanecendo inserida até 1926, quando as autoridades sanitárias decidiram depurar o seu conteúdo. Desde os anos 50 despertou o interesse dos médicos alemães e ingleses que passaram a estudá-lo com maior profundidade, sendo o extrato atualmente aprovado na Alemanha e no Reino Unido para tratamento da síndrome pré-menstrual, da dismenorréia e de distúrbios menopausais(8,9). Além disso, o fitoterápico também tem sido utilizado no tratamento de dispepsia, depressão e ansiedade(11,16).

Os constituintes químicos do extrato compreendem os ácidos salicílico e tânico, os triterpenóides do tipo cicloartenol (acteína, 23-epi-27-deoxiacteína ou 26-deoxiacteína), cimicifugosido e derivados do ácido cinâmico (ácidos ferúlico e isoferúlico, e ésteres dos ácidos piscídico e fukiíco)(2). Embora a formononetina, uma isoflavona, tenha sido descrita como constituinte químico da C. racemosa, mas não detectada nos extratos alcoólicos da raiz, alguns triterpenóides presentes no extrato têm sido considerados precursores in vivo de esteróides(19,20). Essa hipótese é reforçada pelo surgimento da hiperplasia de endométrio em algumas mulheres usuárias do extrato sem a utilização subseqüente de progestógenos(18). Apesar de alguns estudos mais recentes questionarem a ação hormonal do extrato e defenderem a idéia de que o seu efeito seria devido a mecanismo não hormonal(7,9,18), outros estudos reforçam a natureza hormonal dos efeitos do extrato. Assim, um estudo multicêntrico realizado em 61 mulheres menopausadas comparando a C. racemosa com estrógenos conjugados e placebo demonstra uma tendência à elevação de triglicerídeos no grupo tratado com o fitoterápico, bastante parecido àquela observada com o grupo tratado com estrógenos conjugados, porém sem evidenciar outros efeitos estrogênicos. Esse resultado, que substancia a presença de uma ação hormonal, parece indicar que a C. racemosa poderia ser um SERM e, ao mesmo tempo, explicar a razão de discordâncias encontradas nos estudos sobre o extrato(19). Considerando as observações in vitro que evidenciam um efeito positivo do fitoterápico sobre a proliferação celular e também que alguns componentes seriam capazes de se ligarem aos receptores estrogênicos, parece tornar mais provável a natureza “sérmica” da C. racemosa, com a vantagem de aparentemente não exercer efeito proliferativo sobre os tecidos mamário e uterino(1,9,21).

Uma revisão da literatura entre 1956 e 1997 sedimenta a eficácia do extrato radicular de C. racemosa no tratamento dos sintomas climatéricos. Neste particular, merece destaque um estudo sobre o tratamento associando o extrato com o tamoxifeno em 136 mulheres com câncer da mama, que demonstra a redução significativa dos sintomas vasomotores nas usuárias do extrato(15). Na revisão mencionada também fica patente a excelente tolerância ao fitoterápico, mostrando que apenas 7% dos casos evidenciam eventos adversos, leves e transitórios(8). O aparecimento de eventos adversos parece depender da dose e, mais freqüentemente, está representado por queixas digestivas (náuseas, vômitos), mas também sendo referidas cólicas uterinas e bradicardia(17).

Historicamente a C. racemosa tem sido utilizada por períodos longos, mas a grande maioria dos trabalhos somente estuda o extrato radicular seco por períodos curtos. Por isso, a Comissão E alemã, agência controladora dos fitoterápicos na rede sanitária do país, recomenda que o extrato seja utilizado por um período máximo de seis meses, apesar de não terem sido referidos eventos tóxicos ou mutagênicos no bioma animal.

A justificativa do presente trabalho é apurar o efeito do fitoterápico sobre a glicemia e o lipidograma em mulheres menopausadas em face da pendência existente sobre o seu efeito principalmente sobre os triglicerídeos.

Metodologia

As características do estudo são: comparativo, randomizado, duplo-cego e placebo-controlado. A casuística consta de 61 pacientes divididas em dois grupos: 1) grupo Cimicifuga com 33 pacientes às quais foram administradas cápsulas contendo extrato radicular seco de C. racemosa, na dose única de 80 mg/dia; 2) grupo placebo com 28 pacientes às quais foram administradas cápsulas de placebo, idênticas àquelas do grupo Cimicifuga. Nos dois grupos, o tratamento foi efetuado de modo contínuo e constituído de seis séries de 30 dias, no total de 180 dias, sendo as doses divididas em duas tomadas ao dia. Após o término do tratamento, foram administrados 10 mg de acetato de medroxiprogesterona/dia durante 14 dias, exceto em pacientes histerectomizadas. O medicamento fornecido às pacientes foi de aspecto idêntico nos dois grupos, para satisfazer o caráter duplo-cego.

Os critérios de inclusão foram: amenorréia há mais de um ano ou FSH >30 mUI e E2 <20 pg/ml; ausência de tratamento hormonal há, no mínimo, três meses, de intolerância ou contra-indicação aos produtos, e de diabetes mellitus ou hipertensão arterial não controlados por medicamentos ou medidas higieno-dietéticas.

Foram realizadas: uma consulta inicial, em que eram feitas a avaliação clínica e solicitação dos exames iniciais para inclusão no estudo; e mais três consultas, denominadas, respectivamente, visita 1 ou basal, de inclusão da paciente no estudo; visita 2, aos 90 dias; e visita 3 aos 180 dias. Nas visitas 1 e 2 foram realizados: avaliação clínica, anotação dos exames, fornecimento do medicamento com a devida orientação de uso, e solicitação dos exames a serem colhidos antes do retorno. Na consulta 3 foram realizados avaliação clínica, anotação dos exames e prescrição do acetato de medroxiprogesterona, agendando-se novo retorno para relato de eventual sangramento genital.

O protocolo de investigação foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CAPPesq) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Todas as pacientes assinaram o termo de consentimento esclarecido antes da inclusão no estudo.

Resultados

As características de ambos os grupos foram semelhantes, não havendo diferença estatisticamente significativa entre eles (Tabela 1).

Em relação aos exames laboratoriais, não se encontrou diferença significativa entre os grupos, indicando homogeneidade quanto aos parâmetros laboratoriais, ao início do estudo (Tabela 2).

Perfil lipídico
Os valores observados de colesterol total, HDL e LDL-colesterol e triglicerídeos, ao longo das consultas e para cada um dos grupos, são apresentados na Tabela 3. Somente foram avaliados os resultados das pacientes que terminaram o estudo, ou seja, 23 pacientes do grupo Cimicifuga e 21 do grupo placebo.

Em relação ao colesterol total, as médias de valores se mantiveram constantes no decorrer do tratamento (Tabela 3). Não houve diferenças significativas entre os grupos (p=0,52), nem entre as visitas 1 e 2 (p=0,34) ou entre as visitas 2 e 3 (p=0,40), apesar da variação ter sido maior para valores basais mais elevados. Idade e tempo de menopausa não influíram na variação do colesterol total (p=0,48 e p=0,22, respectivamente).

Em relação ao HDL-colesterol, as médias dos valores foram normais nos dois grupos no decorrer do tratamento (Tabela 3). Houve diferença significativa entre os grupos (p=0,03) em relação à variação de HDL a partir da visita basal, com redução média significativa de 2,7 mg/dL (p=0,03) para o grupo Cimicifuga sem haver a variação correspondente para o grupo placebo (p=0,31). A variação do HDL foi maior para valores basais mais elevados. Idade e tempo de menopausa não influíram na variação do HDL-colesterol (p=0,67 e p=0,50, respectivamente).

Em relação ao LDL-colesterol não houve diferenças significativas entre os grupos (p=0,19) nem entre as visitas (p=0,25), embora a variação tivesse sido maior para os valores basais mais elevados (Tabela 3). Idade e tempo de menopausa não tiveram influência significativa na variação de LDL-colesterol (p=0,96 e p=0,79, respectivamente).

Em relação aos triglicerídeos, no início do tratamento os dois grupos apresentaram níveis normais (Tabela 3). Houve diferença significativa entre os grupos (p=0,04) e não se encontrou diferença entre as visitas 1 e 2 (p=0,47) com relação à variação de triglicerídeos a partir da visita basal. Houve aumento médio significativo de 14,0 mg/dL (p=0,03) no grupo Cimicifuga e nenhuma variação significativa no grupo placebo (p=0,33). A variação dos triglicerídeos foi maior para valores basais mais elevados. Quanto maior o tempo de menopausa, menor a variação de triglicerídeos (p=0,03). Idade não teve influência significativa na variação dos triglicerídeos (p=0,16).

Glicemia
A maioria das pacientes iniciou o tratamento com níveis normais de glicemia (<100 mg/dl) que se mantiveram no seu decorrer em ambos os grupos (Tabela 4). Não houve diferença significativa entre os grupos (p=0,91) nem entre as consultas 3 e 4 (p=0,63) em relação à variação da glicemia a partir do valor basal, embora a variação tivesse sido maior para valores basais mais elevados. Idade foi significativa para essa variação da glicemia (p=0,03), ou seja, à medida que aumenta a idade, diminui a variação. Tempo de menopausa não foi estatisticamente significativo (p=0,23) para explicar essa variação.

Os dados basais foram apresentados descritivamente e as comparações das medias entre os grupos foram realizadas utilizando-se o teste de Satterthwaite ou o teste t de Student quando as variâncias fossem desiguais ou iguais, respectivamente(5,6,10).

Comentários

A literatura médica é carente de referências sobre a atividade do extrato radicular seco de C. racemosa sobre a glicemia e o perfil lipídico de mulheres menopausadas. É sabido que as mulheres menopausadas mudam o perfil lipídico aumentando o risco de doença cardiovascular e que uma das vantagens proclamadas do tratamento hormonal é a restauração deste perfil. Quando feito apenas com estrógenos, há tendência para a elevação dos níveis de HDL-colesterol e de triglicerídeos; quando feito com a associação de progestógenos, a tendência é para a redução de HDL e de triglicerídeos, sendo importante destacar que o efeito varia na dependência do progestógeno utilizado(3,4).

No presente estudo não houve alteração do colesterol total nem do LDL-colesterol em ambos os grupos. Houve pequena redução do HDL-colesterol e elevação dos triglicerídeos nas pacientes do grupo Cimicifuga, esta última condizente com referências da literatura(19,20).

O fato de que componentes do extrato radicular seco de C. racemosa evidenciam uma ligação aos receptores estrogênicos favorece a hipótese de que o fitoterápico tenha um potencial co-estrogênico associado a um potencial antiestrogênico próprio dos antiestrógenos(13). Este modo operacional, que situa o extrato no grupo dos antiestrógenos que em geral se caracterizam pela ambivalência funcional, explicaria o efeito ao mesmo tempo redutor sobre o HDL-colesterol e estimulador sobre os triglicerídeos(1,9,21).

A idade da menopausa se sobrepõe àquela em que se manifesta o diabetes melito tipo 2. Com a idade aumenta a incidência da resistência à insulina, ou seja, 3% a 5% entre 30 e 50 anos, 10% aos 60 e pode atingir 20% aos 80 anos. O tratamento estrogênico isolado não leva a alteração significativa dos carboidratos, podendo-se mesmo observar ocasionalmente discreta diminuição da glicemia. O tratamento associado com progestógeno parece anular esse efeito(12,14). A ausência de efeito significativo do fitoterápico parece indicar a sua neutralidade quanto ao comportamento da glicemia.

Para concluir, o extrato radicular seco de C. racemosa é neutro quanto à glicemia, mas aparentemente atuante de modo seletivo nas frações do perfil lipídico de mulheres menopausadas, co-estrogênico em relação aos triglicerídeos e antiestrogênico em relação ao HDL-colesterol, contudo havendo a necessidade de estudos mais aprofundados para definir melhor a sua influência sobre os demais tecidos-alvo dos estrógenos.

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